擠出型3D打�。喝�迭紀(jì)實現(xiàn)藥代動力學(xué)曲線按需設(shè)計

來源：研發(fā)客


有沒有想過藥片生產(chǎn)也能像蛋糕裱花一樣，通過“五花八門”的原輔料層層堆疊，就能做出“隨心所欲”的形狀和結(jié)構(gòu)？

有沒有想過藥代動力學(xué)曲線也能根據(jù)臨床需求自由設(shè)計，一次給藥出現(xiàn)多個峰值，或者是，藥物在特定時間或到達胃腸特定部位時血藥濃度才開始上升？

技術(shù)平臺型公司三迭紀(jì)正在嘗試運用其首創(chuàng)的藥物3D打印技術(shù)，將上述科學(xué)假想化為現(xiàn)實。全球已知公開進入FDA注冊申報階段的第二款和第三款3D打印藥物產(chǎn)品，均來自三迭紀(jì)公司。

全球技術(shù)路線各異
藥物3D打印本質(zhì)上與3D打印類似。3D打印采用“分層打印，逐層疊加”的增材制造方式。藥物3D打印也同樣可依據(jù)計算機模型，實現(xiàn)固體制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)靈活構(gòu)建，同時還賦予藥物生產(chǎn)數(shù)字化屬性——這是3D打印制藥與傳統(tǒng)制藥最大的區(qū)別。

因此，藥物3D打印被認為是制藥技術(shù)的底層革命。其讓制藥從自動化走向數(shù)字化，今后還有望從數(shù)字化走向智能化，這將為藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計復(fù)雜度提升、個性化給藥和按需制造等創(chuàng)造基礎(chǔ)條件。

若用汽車行業(yè)類比，藥物3D打印類似于燃油車向新能源汽車的轉(zhuǎn)型，其帶來的不僅是動力來源的改變，更是汽車應(yīng)用和出行方式的重構(gòu)，隨著自動駕駛等成為可能，汽車也從單純的交通工具轉(zhuǎn)變?yōu)樾碌囊苿涌臻g。

國內(nèi)外已有多家企業(yè)參與3D打印制藥技術(shù)的探索和開發(fā)，并形成各自不同的技術(shù)路線。比如，材料擠出成型技術(shù)、粘合劑噴射成型技術(shù)、粉末床熔融成型技術(shù)和光聚合固化技術(shù)，這4種3D打印技術(shù)都被嘗試應(yīng)用于制藥（各技術(shù)的特點及應(yīng)用場景詳見下圖）。

△藥物3D打印技術(shù)分類  來源|《藥物3D打印行業(yè)報告》沙利文

重塑制藥鏈條
三迭紀(jì)首創(chuàng)的基于擠出原理的熱熔擠出沉積（MED，Melt Extrusion Deposition）技術(shù)，是一條與其他公司均不相同的藥物3D打印技術(shù)路線。該技術(shù)在藥片生產(chǎn)時，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，因此適用于具有復(fù)雜內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)藥物制劑的生產(chǎn)制造。

三迭紀(jì)的3D打印藥物研發(fā)目標(biāo)是實現(xiàn)藥物程序化控制釋放，即文章開頭提到的藥代動力學(xué)曲線按需設(shè)計，MED 3D打印技術(shù)為這一目標(biāo)實現(xiàn)提供了重要基礎(chǔ)。

根據(jù)三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士介紹，三迭紀(jì)MED 3D打印技術(shù)可以幫助拓寬藥物緩控釋的應(yīng)用范圍邊界。三迭紀(jì)基于“劑型源于設(shè)計”的理念，其依據(jù)治療需要的藥代動力學(xué)曲線，對藥物制劑內(nèi)部采用獨特的三維結(jié)構(gòu)設(shè)計，可精準(zhǔn)實現(xiàn)藥物釋放時間、部位和速率的程序化控制，還可對藥物釋放方式進行靈活組合，從而為需要高難度制劑技術(shù)的新分子藥物產(chǎn)品開發(fā)提供解決方案，也可以通過改變藥物的代謝動力學(xué)開發(fā)更具臨床價值的改良型新藥產(chǎn)品。

如低溶解度、低滲透性即BCS 4類的藥物，其一次性釋放后在體內(nèi)的生物利用度很低，而加大劑量通常又會引起嚴(yán)重的毒副作用，但傳統(tǒng)制劑手段不論是滲透泵技術(shù)還是無定型技術(shù)，實現(xiàn)這類藥物的緩控釋都存在較大困難。而三迭紀(jì)可根據(jù)產(chǎn)品治療需要的PK曲線，利用MED 3D打印技術(shù)生產(chǎn)出多腔室藥片結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)藥品在體內(nèi)的分階段、分部位釋放，從而在提高療效、服用便利度的同時降低副作用。

另外，三迭紀(jì)的MED 3D打印生產(chǎn)線，在產(chǎn)能、成本和數(shù)字化生產(chǎn)方面也具備一定的優(yōu)勢。其工藝過程無需制備線材，也沒有二次加熱。同時MED可有效實現(xiàn)原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進料和打印提供底層技術(shù)支持，因此可實現(xiàn)高效率、高通量的規(guī)�；�生產(chǎn)，做到生產(chǎn)成本、效率可與傳統(tǒng)緩控釋產(chǎn)品比擬。同時，MED 3D打印可同時在藥物制劑設(shè)計、制劑開發(fā)、生產(chǎn)制造和產(chǎn)品供應(yīng)四方面實現(xiàn)數(shù)字化。

制劑設(shè)計數(shù)字化即可使用計算機軟件及模型，通過MED 3D打印技術(shù)對3D打印藥片的尺寸、結(jié)構(gòu)及處方組成等進行靈活設(shè)計。制劑開發(fā)數(shù)字化是將傳統(tǒng)的長周期試錯型制劑開發(fā)模式轉(zhuǎn)變?yōu)榭稍O(shè)計、可調(diào)控的數(shù)字化開發(fā)方式，能根據(jù)目標(biāo)釋藥行為設(shè)計劑型結(jié)構(gòu)和處方。

同時，MED制藥專用3D打印規(guī)�；�產(chǎn)線可利用過程分析技術(shù)（PAT），如引入高精度相機、傳感器等設(shè)備，對產(chǎn)品質(zhì)量實時控制，無需太多人工參與，在提升產(chǎn)品質(zhì)量同時又進一步降低生產(chǎn)成本。例如，藥品的質(zhì)檢在傳統(tǒng)生產(chǎn)模式下，只能采用抽檢方式進行。而MED 3D打印規(guī)模化產(chǎn)線，可對每片藥的生產(chǎn)過程做到實時數(shù)據(jù)記錄，并反饋給數(shù)據(jù)中心，自動完成全部產(chǎn)品檢驗，行內(nèi)稱之為100% QC。

而在產(chǎn)品供應(yīng)階段，MED的模塊化產(chǎn)線設(shè)計和連續(xù)化生產(chǎn)方式可通過柔性生產(chǎn)來滿足不同規(guī)模市場供應(yīng)需求，其產(chǎn)能可在幾十片到幾千萬片間靈活調(diào)整。因此，從產(chǎn)品IND申報直至上市都可采用同一套生產(chǎn)設(shè)備，另外也能同時匹配罕見病和常見病藥物的生產(chǎn)。

“由于工程學(xué)技術(shù)的突破，三迭紀(jì)的產(chǎn)能已能滿足重磅藥物全球供應(yīng)的需求，目前可達到幾千萬片的年產(chǎn)能規(guī)模，未來還有進一步放大的潛力�！背缮�平介紹說，“三迭紀(jì)的設(shè)備分成不同的模塊，因此產(chǎn)能大小可通過不同模塊的排列組合來自由調(diào)節(jié)。不論是想做出幾十片幾百片的藥片，還是實現(xiàn)幾千萬甚至上億片的年產(chǎn)能，都可以像搭樂高積木那樣把生產(chǎn)線搭建出來。”

目前，三迭紀(jì)已成為全球3D打印藥物領(lǐng)域?qū)＠�布局最完整且申請�?shù)量最多的機構(gòu)，其改變了3D打印母技術(shù)和專利此前集中在歐美國家的情況。截止到2022年4月底，三迭紀(jì)的專利申請涵蓋藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計、3D打印藥物專有設(shè)備和3D打印數(shù)字化藥物開發(fā)方法3大類22個專利家族156項專利申請，核心專利在中國、美國、歐洲和日本等10余個主要醫(yī)藥市場國家均有布局。

法規(guī)支持制藥技術(shù)革新
事實上，藥物3D打印最終實現(xiàn)并不容易，其面臨技術(shù)和監(jiān)管兩大門檻，且兩者互相交錯。

因此，從事藥物3D打印的公司，需同時對3D打印設(shè)備的整機設(shè)計和制造、制藥工藝和藥物劑型設(shè)計所需的輔料研究、以及藥物釋放機制等多方面，具備獨立研發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新能力，其設(shè)備和工藝亦需滿足各國法規(guī)監(jiān)管要求。而單純從事3D打印設(shè)備設(shè)計及生產(chǎn)的公司，通常缺乏對制藥的深刻理解，對此難以駕馭。

首先，開展藥物3D打印的公司，需能按照藥用材料、高精確度及不同生產(chǎn)工藝的要求，對生產(chǎn)設(shè)備進行自主設(shè)計和組裝。其次，藥物的制造材料與其他行業(yè)3D打印材料有很大區(qū)別，同時3D打印中藥用輔料承擔(dān)的功能及工藝參數(shù)也與傳統(tǒng)制藥差異較大，企業(yè)需要對藥用輔料進行系統(tǒng)性研究。另外，藥物3D打印參與者亦需具備藥物新劑型研究能力，能夠?qū)?D打印藥片，開展完整的結(jié)構(gòu)制劑設(shè)計和研究。

這當(dāng)中涉及藥學(xué)、材料科學(xué)、機械設(shè)計、軟件開發(fā)等多學(xué)科多專業(yè)，且每個技術(shù)方向此前都沒有成熟的模式可以借鑒，均需從頭開始搭建科學(xué)研究體系。而技術(shù)開發(fā)逐漸成形后，還需通過產(chǎn)品注冊申報與監(jiān)管部門合作，共同制定新技術(shù)的法規(guī)和指南，并實現(xiàn)產(chǎn)品和技術(shù)的監(jiān)管通關(guān)。

三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士和聯(lián)合創(chuàng)始人、首席科學(xué)官李霄凌教授，分別是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者和藥劑學(xué)方面的專家，同時團隊成員擁有很多學(xué)科背景，因此彼此能夠形成互補。

監(jiān)管層面總體對藥物3D打印技術(shù)的發(fā)展還是表現(xiàn)出支持態(tài)度。比如，美國FDA于2014年成立新興技術(shù)小組（Emerging Technology Team, ETT），幫助和鼓勵醫(yī)藥行業(yè)實施創(chuàng)新技術(shù)，2017年FDA又發(fā)布促進新興技術(shù)用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，其中藥物3D打印是重點支持的戰(zhàn)略方向。

國內(nèi)監(jiān)管部門也已關(guān)注到藥物3D 打印技術(shù)的發(fā)展，2019年國家藥審中心（CDE）專家即在期刊上發(fā)文展望3D 打印技術(shù)的應(yīng)用前景及挑戰(zhàn)，文中提到監(jiān)管部門將不斷完善相關(guān)法規(guī)，與業(yè)界共同推動3D 打印在制藥行業(yè)的應(yīng)用。2021年，CDE又發(fā)布關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，藥物3D打印連續(xù)化生產(chǎn)技術(shù)也與此法規(guī)息息相關(guān)。

三迭紀(jì)也表示，其與中美兩國的監(jiān)管部門溝通都較為順暢，企業(yè)在遞交3D打印藥物產(chǎn)品臨床研究申請時，需提前與監(jiān)管部門對新技術(shù)進行溝通講解，該過程沒有遇到太大挑戰(zhàn)，都在按計劃推進。

從具體產(chǎn)品審批進度看，國外早期進展相對更快。Aprecia公司研發(fā)的Spritam于2015年獲FDA批準(zhǔn)上市，成為全球首個獲批上市的3D打印藥品。Aprecia采用的是粉末粘結(jié)3D打印技術(shù)（PB），其擁有的ZipDose技術(shù)平臺可用于3D打印藥品的大規(guī)模制造。Spritam的主要成分是抗癲癇藥物左乙拉西坦，其僅需少量液體或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解時間約為1~15s，可滿足有吞咽困難的癲癇患者的用藥需求。

此外國外還有德國默克、默沙東等多家公司加入3D打印藥物開發(fā)，各自采用了不同的3D打印制造技術(shù)，但目前都處于早期技術(shù)探索階段。

商業(yè)化之路
三迭紀(jì)通過505(b)(2)途徑向FDA遞交IND申請的兩款產(chǎn)品，均為瞄準(zhǔn)跨國藥企專利尚未到期的小分子重磅炸彈藥物，同時利用公司程序化控制釋放技術(shù)對原研產(chǎn)品進行改良。

第一款產(chǎn)品是T19，于2021年1月獲美國FDA臨床研究許可。該產(chǎn)品的藥代動力學(xué)曲線與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律相匹配，患者睡前服藥后，血藥濃度會在清晨關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、功能障礙等癥狀最嚴(yán)重時達到峰值，之后維持相對穩(wěn)定的日間濃度。

另一款產(chǎn)品T20，于2022年3月獲得FDA臨床研究許可。T20對標(biāo)的是目前市場上銷售額最高的一款抗凝藥物，原研藥的給藥方案是一天兩次，T20將此簡化為一天一次給藥，提高患者的用藥順應(yīng)性，降低漏服帶來的風(fēng)險。

T20的活性成分即是一種體內(nèi)溶解度低、滲透性也較低的藥物分子，采用一天一次的用藥方案，其生物利用度存在挑戰(zhàn)，原研公司此前也多次嘗試。三迭紀(jì)將藥片分為多個腔室，并根據(jù)藥片在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時間，讓一次給藥即能達到原來兩次給藥相似的效果，同時增強了服用的便利性。

此外，第三款產(chǎn)品T21也已于2021年12月獲FDA臨床試驗申請前會議積極回復(fù)。T21是一款結(jié)腸靶向遞送藥物，該藥物可精確遞送到結(jié)腸局部發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用，提高藥物使用安全性，未來有望擴大原研產(chǎn)品的臨床用藥人群。

目前，三迭紀(jì)的產(chǎn)品研發(fā)還在向更寬廣的領(lǐng)域繼續(xù)拓展。

三迭紀(jì)的產(chǎn)品與它的商業(yè)模式相對應(yīng)，分為自主研發(fā)全球T系列產(chǎn)品和可行性研究服務(wù)/合作開發(fā)D系列產(chǎn)品兩種主要的商業(yè)模式。T系列即上述提到的T19、T20等，這部分產(chǎn)品由公司自主研發(fā)，計劃在合適的時機尋找合作，對外許可全球權(quán)利。

D系列產(chǎn)品則一開始即利用三迭紀(jì)的技術(shù)，與合作對象共同開發(fā)。根據(jù)三迭紀(jì)介紹，D系列產(chǎn)品有一部分屬于未上市創(chuàng)新藥，雙方合作目的在于完成高難度制劑的開發(fā)，另外也有以尋找市場差異化為目的的505(b)(2)產(chǎn)品合作研發(fā)正在進行。而涉及的合作對象有跨國藥企，也有來自中國的大型制藥企業(yè)及生物技術(shù)公司。

三迭紀(jì)將公司的發(fā)展分成為多個階段。其中從2015~2019年是1.0階段，屬于公司的技術(shù)開發(fā)期，戰(zhàn)略是知識產(chǎn)權(quán)驅(qū)動。公司從2020~2025年進入2.0階段，這一階段重點聚焦產(chǎn)品的開發(fā)和商業(yè)化拓展，秉承“開放戰(zhàn)略”，通過開放技術(shù)資源，和全球藥企進行合作，實現(xiàn)新興技術(shù)的商業(yè)化，其中包括三個細分目標(biāo)：利用先導(dǎo)產(chǎn)品完成技術(shù)概念驗證，走通產(chǎn)品注冊上市之路，以及從產(chǎn)品對外許可或技術(shù)授權(quán)中獲得商業(yè)化認可，讓大家看到新興技術(shù)的商業(yè)化前景。

“目前三項目標(biāo)的落地均取得階段性進展。在技術(shù)概念驗證上，三迭紀(jì)的MED 3D打印生產(chǎn)線年產(chǎn)能已達數(shù)千萬片，可以用于產(chǎn)品規(guī)模化生產(chǎn)；其次從去年開始，三迭紀(jì)已通過對外合作取得技術(shù)授權(quán)收入。接下來公司期待能走通監(jiān)管道路，實現(xiàn)產(chǎn)品在美國、中國、歐洲等多個國家和地區(qū)上市”，成森平表示當(dāng)下三迭紀(jì)正積極推進產(chǎn)品臨床研究的進行，并與包括FDA、NMPA以及EMA在內(nèi)的各國監(jiān)管部門進行積極溝通。

與此同時成森平已經(jīng)開始暢想2026年開始的3.0階段目標(biāo)：“這一階段會持續(xù)很長的時間，直至三迭紀(jì)成為一家具有全球影響力的智能制藥公司。”