擠出型3D打�。喝�迭紀實現藥代動力學曲線按需設計

來源：研發(fā)客


有沒有想過藥片生產也能像蛋糕裱花一樣，通過“五花八門”的原輔料層層堆疊，就能做出“隨心所欲”的形狀和結構？

有沒有想過藥代動力學曲線也能根據臨床需求自由設計，一次給藥出現多個峰值，或者是，藥物在特定時間或到達胃腸特定部位時血藥濃度才開始上升？

技術平臺型公司三迭紀正在嘗試運用其首創(chuàng)的藥物3D打印技術，將上述科學假想化為現實。全球已知公開進入FDA注冊申報階段的第二款和第三款3D打印藥物產品，均來自三迭紀公司。

全球技術路線各異
藥物3D打印本質上與3D打印類似。3D打印采用“分層打印，逐層疊加”的增材制造方式。藥物3D打印也同樣可依據計算機模型，實現固體制劑內部結構靈活構建，同時還賦予藥物生產數字化屬性——這是3D打印制藥與傳統(tǒng)制藥最大的區(qū)別。

因此，藥物3D打印被認為是制藥技術的底層革命。其讓制藥從自動化走向數字化，今后還有望從數字化走向智能化，這將為藥片結構設計復雜度提升、個性化給藥和按需制造等創(chuàng)造基礎條件。

若用汽車行業(yè)類比，藥物3D打印類似于燃油車向新能源汽車的轉型，其帶來的不僅是動力來源的改變，更是汽車應用和出行方式的重構，隨著自動駕駛等成為可能，汽車也從單純的交通工具轉變?yōu)樾碌囊苿涌臻g。

國內外已有多家企業(yè)參與3D打印制藥技術的探索和開發(fā)，并形成各自不同的技術路線。比如，材料擠出成型技術、粘合劑噴射成型技術、粉末床熔融成型技術和光聚合固化技術，這4種3D打印技術都被嘗試應用于制藥（各技術的特點及應用場景詳見下圖）。

△藥物3D打印技術分類  來源|《藥物3D打印行業(yè)報告》沙利文

重塑制藥鏈條
三迭紀首創(chuàng)的基于擠出原理的熱熔擠出沉積（MED，Melt Extrusion Deposition）技術，是一條與其他公司均不相同的藥物3D打印技術路線。該技術在藥片生產時，可直接將粉末狀的原輔料混勻熔融成可流動的半固體，再以高精度擠出，層層打印成型，因此適用于具有復雜內部三維結構藥物制劑的生產制造。

三迭紀的3D打印藥物研發(fā)目標是實現藥物程序化控制釋放，即文章開頭提到的藥代動力學曲線按需設計，MED 3D打印技術為這一目標實現提供了重要基礎。

根據三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士介紹，三迭紀MED 3D打印技術可以幫助拓寬藥物緩控釋的應用范圍邊界。三迭紀基于“劑型源于設計”的理念，其依據治療需要的藥代動力學曲線，對藥物制劑內部采用獨特的三維結構設計，可精準實現藥物釋放時間、部位和速率的程序化控制，還可對藥物釋放方式進行靈活組合，從而為需要高難度制劑技術的新分子藥物產品開發(fā)提供解決方案，也可以通過改變藥物的代謝動力學開發(fā)更具臨床價值的改良型新藥產品。

如低溶解度、低滲透性即BCS 4類的藥物，其一次性釋放后在體內的生物利用度很低，而加大劑量通常又會引起嚴重的毒副作用，但傳統(tǒng)制劑手段不論是滲透泵技術還是無定型技術，實現這類藥物的緩控釋都存在較大困難。而三迭紀可根據產品治療需要的PK曲線，利用MED 3D打印技術生產出多腔室藥片結構，實現藥品在體內的分階段、分部位釋放，從而在提高療效、服用便利度的同時降低副作用。

另外，三迭紀的MED 3D打印生產線，在產能、成本和數字化生產方面也具備一定的優(yōu)勢。其工藝過程無需制備線材，也沒有二次加熱。同時MED可有效實現原料藥和輔料粉末的混合、熔融和輸送，為連續(xù)化進料和打印提供底層技術支持，因此可實現高效率、高通量的規(guī)模化生產，做到生產成本、效率可與傳統(tǒng)緩控釋產品比擬。同時，MED 3D打印可同時在藥物制劑設計、制劑開發(fā)、生產制造和產品供應四方面實現數字化。

制劑設計數字化即可使用計算機軟件及模型，通過MED 3D打印技術對3D打印藥片的尺寸、結構及處方組成等進行靈活設計。制劑開發(fā)數字化是將傳統(tǒng)的長周期試錯型制劑開發(fā)模式轉變?yōu)榭稍O計、可調控的數字化開發(fā)方式，能根據目標釋藥行為設計劑型結構和處方。

同時，MED制藥專用3D打印規(guī)�；�產線可利用過程分析技術（PAT），如引入高精度相機、傳感器等設備，對產品質量實時控制，無需太多人工參與，在提升產品質量同時又進一步降低生產成本。例如，藥品的質檢在傳統(tǒng)生產模式下，只能采用抽檢方式進行。而MED 3D打印規(guī)�；�產線，可對每片藥的生產過程做到實時數據記錄，并反饋給數據中心，自動完成全部產品檢驗，行內稱之為100% QC。

而在產品供應階段，MED的模塊化產線設計和連續(xù)化生產方式可通過柔性生產來滿足不同規(guī)模市場供應需求，其產能可在幾十片到幾千萬片間靈活調整。因此，從產品IND申報直至上市都可采用同一套生產設備，另外也能同時匹配罕見病和常見病藥物的生產。

“由于工程學技術的突破，三迭紀的產能已能滿足重磅藥物全球供應的需求，目前可達到幾千萬片的年產能規(guī)模，未來還有進一步放大的潛力�！背缮�平介紹說，“三迭紀的設備分成不同的模塊，因此產能大小可通過不同模塊的排列組合來自由調節(jié)。不論是想做出幾十片幾百片的藥片，還是實現幾千萬甚至上億片的年產能，都可以像搭樂高積木那樣把生產線搭建出來。”

目前，三迭紀已成為全球3D打印藥物領域專利布局最完整且申請數量最多的機構，其改變了3D打印母技術和專利此前集中在歐美國家的情況。截止到2022年4月底，三迭紀的專利申請涵蓋藥物三維結構劑型設計、3D打印藥物專有設備和3D打印數字化藥物開發(fā)方法3大類22個專利家族156項專利申請，核心專利在中國、美國、歐洲和日本等10余個主要醫(yī)藥市場國家均有布局。

法規(guī)支持制藥技術革新
事實上，藥物3D打印最終實現并不容易，其面臨技術和監(jiān)管兩大門檻，且兩者互相交錯。

因此，從事藥物3D打印的公司，需同時對3D打印設備的整機設計和制造、制藥工藝和藥物劑型設計所需的輔料研究、以及藥物釋放機制等多方面，具備獨立研發(fā)和技術創(chuàng)新能力，其設備和工藝亦需滿足各國法規(guī)監(jiān)管要求。而單純從事3D打印設備設計及生產的公司，通常缺乏對制藥的深刻理解，對此難以駕馭。

首先，開展藥物3D打印的公司，需能按照藥用材料、高精確度及不同生產工藝的要求，對生產設備進行自主設計和組裝。其次，藥物的制造材料與其他行業(yè)3D打印材料有很大區(qū)別，同時3D打印中藥用輔料承擔的功能及工藝參數也與傳統(tǒng)制藥差異較大，企業(yè)需要對藥用輔料進行系統(tǒng)性研究。另外，藥物3D打印參與者亦需具備藥物新劑型研究能力，能夠對3D打印藥片，開展完整的結構制劑設計和研究。

這當中涉及藥學、材料科學、機械設計、軟件開發(fā)等多學科多專業(yè)，且每個技術方向此前都沒有成熟的模式可以借鑒，均需從頭開始搭建科學研究體系。而技術開發(fā)逐漸成形后，還需通過產品注冊申報與監(jiān)管部門合作，共同制定新技術的法規(guī)和指南，并實現產品和技術的監(jiān)管通關。

三迭紀創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官成森平博士和聯合創(chuàng)始人、首席科學官李霄凌教授，分別是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者和藥劑學方面的專家，同時團隊成員擁有很多學科背景，因此彼此能夠形成互補。

監(jiān)管層面總體對藥物3D打印技術的發(fā)展還是表現出支持態(tài)度。比如，美國FDA于2014年成立新興技術小組（Emerging Technology Team, ETT），幫助和鼓勵醫(yī)藥行業(yè)實施創(chuàng)新技術，2017年FDA又發(fā)布促進新興技術用于制藥創(chuàng)新的行業(yè)指南，其中藥物3D打印是重點支持的戰(zhàn)略方向。

國內監(jiān)管部門也已關注到藥物3D 打印技術的發(fā)展，2019年國家藥審中心（CDE）專家即在期刊上發(fā)文展望3D 打印技術的應用前景及挑戰(zhàn)，文中提到監(jiān)管部門將不斷完善相關法規(guī)，與業(yè)界共同推動3D 打印在制藥行業(yè)的應用。2021年，CDE又發(fā)布關于公開征求ICH指導原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，藥物3D打印連續(xù)化生產技術也與此法規(guī)息息相關。

三迭紀也表示，其與中美兩國的監(jiān)管部門溝通都較為順暢，企業(yè)在遞交3D打印藥物產品臨床研究申請時，需提前與監(jiān)管部門對新技術進行溝通講解，該過程沒有遇到太大挑戰(zhàn)，都在按計劃推進。

從具體產品審批進度看，國外早期進展相對更快。Aprecia公司研發(fā)的Spritam于2015年獲FDA批準上市，成為全球首個獲批上市的3D打印藥品。Aprecia采用的是粉末粘結3D打印技術（PB），其擁有的ZipDose技術平臺可用于3D打印藥品的大規(guī)模制造。Spritam的主要成分是抗癲癇藥物左乙拉西坦，其僅需少量液體或唾液即可迅速崩解，在口腔中崩解時間約為1~15s，可滿足有吞咽困難的癲癇患者的用藥需求。

此外國外還有德國默克、默沙東等多家公司加入3D打印藥物開發(fā)，各自采用了不同的3D打印制造技術，但目前都處于早期技術探索階段。

商業(yè)化之路
三迭紀通過505(b)(2)途徑向FDA遞交IND申請的兩款產品，均為瞄準跨國藥企專利尚未到期的小分子重磅炸彈藥物，同時利用公司程序化控制釋放技術對原研產品進行改良。

第一款產品是T19，于2021年1月獲美國FDA臨床研究許可。該產品的藥代動力學曲線與類風濕關節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律相匹配，患者睡前服藥后，血藥濃度會在清晨關節(jié)僵硬、疼痛、功能障礙等癥狀最嚴重時達到峰值，之后維持相對穩(wěn)定的日間濃度。

另一款產品T20，于2022年3月獲得FDA臨床研究許可。T20對標的是目前市場上銷售額最高的一款抗凝藥物，原研藥的給藥方案是一天兩次，T20將此簡化為一天一次給藥，提高患者的用藥順應性，降低漏服帶來的風險。

T20的活性成分即是一種體內溶解度低、滲透性也較低的藥物分子，采用一天一次的用藥方案，其生物利用度存在挑戰(zhàn)，原研公司此前也多次嘗試。三迭紀將藥片分為多個腔室，并根據藥片在胃、腸不同段的吸收率分配各腔室劑量和釋放時間，讓一次給藥即能達到原來兩次給藥相似的效果，同時增強了服用的便利性。

此外，第三款產品T21也已于2021年12月獲FDA臨床試驗申請前會議積極回復。T21是一款結腸靶向遞送藥物，該藥物可精確遞送到結腸局部發(fā)揮作用，從而大幅降低用藥劑量及全身暴露引起的副作用，提高藥物使用安全性，未來有望擴大原研產品的臨床用藥人群。

目前，三迭紀的產品研發(fā)還在向更寬廣的領域繼續(xù)拓展。

三迭紀的產品與它的商業(yè)模式相對應，分為自主研發(fā)全球T系列產品和可行性研究服務/合作開發(fā)D系列產品兩種主要的商業(yè)模式。T系列即上述提到的T19、T20等，這部分產品由公司自主研發(fā)，計劃在合適的時機尋找合作，對外許可全球權利。

D系列產品則一開始即利用三迭紀的技術，與合作對象共同開發(fā)。根據三迭紀介紹，D系列產品有一部分屬于未上市創(chuàng)新藥，雙方合作目的在于完成高難度制劑的開發(fā)，另外也有以尋找市場差異化為目的的505(b)(2)產品合作研發(fā)正在進行。而涉及的合作對象有跨國藥企，也有來自中國的大型制藥企業(yè)及生物技術公司。

三迭紀將公司的發(fā)展分成為多個階段。其中從2015~2019年是1.0階段，屬于公司的技術開發(fā)期，戰(zhàn)略是知識產權驅動。公司從2020~2025年進入2.0階段，這一階段重點聚焦產品的開發(fā)和商業(yè)化拓展，秉承“開放戰(zhàn)略”，通過開放技術資源，和全球藥企進行合作，實現新興技術的商業(yè)化，其中包括三個細分目標：利用先導產品完成技術概念驗證，走通產品注冊上市之路，以及從產品對外許可或技術授權中獲得商業(yè)化認可，讓大家看到新興技術的商業(yè)化前景。

“目前三項目標的落地均取得階段性進展。在技術概念驗證上，三迭紀的MED 3D打印生產線年產能已達數千萬片，可以用于產品規(guī)�；�生產；其次從去年開始，三迭紀已通過對外合作取得技術授權收入。接下來公司期待能走通監(jiān)管道路，實現產品在美國、中國、歐洲等多個國家和地區(qū)上市”，成森平表示當下三迭紀正積極推進產品臨床研究的進行，并與包括FDA、NMPA以及EMA在內的各國監(jiān)管部門進行積極溝通。

與此同時成森平已經開始暢想2026年開始的3.0階段目標：“這一階段會持續(xù)很長的時間，直至三迭紀成為一家具有全球影響力的智能制藥公司�！�