用于微型設(shè)備的刺激響應(yīng)水凝膠的光基 3D 打印最新進(jìn)展和前景

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近年來(lái), 由具有高環(huán)境適應(yīng)性的刺激響應(yīng)水凝膠組成的微型裝置被認(rèn)為是生物醫(yī)學(xué)、精密傳感器和可調(diào)諧光學(xué)等領(lǐng)域的有力候選者�？煽肯冗M(jìn)的制造方法對(duì)最大限度地發(fā)揮微型器件的應(yīng)用能力至關(guān)重要。光基3D打印技術(shù)具有適用材料廣、加工精度高、三維制造能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，適合制造各種功能化微型器件。

來(lái)自香港中文大的張立團(tuán)隊(duì)總結(jié)了光基3D打印刺激響應(yīng)微型器件的最新進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了光基3D打印制造技術(shù)、智能刺激響應(yīng)水凝膠和可調(diào)諧微型器件在微貨物操縱、靶向藥物和細(xì)胞遞送、活性支架、環(huán)境傳感和光學(xué)成像等領(lǐng)域的最新突破。最后，提出了可調(diào)諧微型器件從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到實(shí)際工程應(yīng)用的挑戰(zhàn)。闡述了未來(lái)促進(jìn)可調(diào)諧微型器件發(fā)展的機(jī)遇，有助于加深對(duì)這些微型器件的了解，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)其在各個(gè)領(lǐng)域的實(shí)際應(yīng)用。相關(guān)工作以題為“Light-based 3D printing of stimulus-responsive hydrogels for miniature devices: recent progress and perspective”的綜述文章發(fā)表在2024年09月17日的期刊《Bio-Design and Manufacturing》。

本文綜述了基于光的3D打印水凝膠在微設(shè)備中的最新進(jìn)展，重點(diǎn)介紹了過(guò)去十年里研究人員在光基3D打印技術(shù)、智能響應(yīng)材料和功能化微設(shè)備方面的努力與成就（如圖1所示）。智能響應(yīng)材料包括化學(xué)、溫度、光、磁性、電性和機(jī)械觸發(fā)模式，這些模式使得微設(shè)備能夠操作并響應(yīng)環(huán)境變化，如變形和運(yùn)動(dòng)。這些具有增強(qiáng)可調(diào)性和環(huán)境適應(yīng)性的智能設(shè)備滿足了預(yù)期，并在諸如微觀納米操控、靶向藥物和細(xì)胞傳遞、環(huán)境傳感、可調(diào)光學(xué)和活性支架等各個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。本文還討論了當(dāng)前研究界面臨的主要挑戰(zhàn)以及未來(lái)研究方向，以進(jìn)一步推進(jìn)這些微設(shè)備在現(xiàn)實(shí)世界中的應(yīng)用。

圖1在過(guò)去的十年中，基于光的3D打印水凝膠的研究

【光固化3D打印】   
與擠壓和噴墨3D打印技術(shù)相比，基于光固化的3D打印技術(shù)提供了高精度和復(fù)雜結(jié)構(gòu)建模能力。到目前為止，基于光的3D打印方法主要分為立體光刻（SLA），數(shù)字光處理（DLP），連續(xù)液體界面生產(chǎn)（CLIP），雙光子聚合（TPP）和體積增材制造（VAM）。一部分關(guān)于擠壓3D打印的研究是基于光固化處理的。然而，擠壓光固化的3D打印精度受到噴嘴尺寸和材料流變性質(zhì)的限制，難以與上述幾種光基打印技術(shù)相媲美。此外，相當(dāng)多的綜述總結(jié)了擠壓光固化3D打印。因此，本綜述重點(diǎn)關(guān)注SLA、DLP、CLIP、TPP和VAM技術(shù)。SLA是1984年開(kāi)發(fā)的第一種基于光的3D打印技術(shù)，被認(rèn)為是市場(chǎng)上最精確的3D打印過(guò)程之一。一般來(lái)說(shuō)，SLA使用激光作為光源，激光束掃過(guò)可以在水平軸上移動(dòng)的樹(shù)脂，導(dǎo)致材料的逐層固化（圖2a）。SLA打印過(guò)程需要時(shí)間來(lái)測(cè)量和控制樹(shù)脂液位和刮削，導(dǎo)致整體打印速度較低。為了提高3D打印的速度，提出了基于數(shù)字微鏡設(shè)備（DMD）作為主要光束調(diào)節(jié)器的DLP技術(shù)；該技術(shù)使用掩模投影一次固化一層光敏樹(shù)脂，并逐層累積以獲得3D結(jié)構(gòu)（圖2b）。DMD具有高切換速度和高分辨率，因此，它可以保證高處理精度和高處理速度。DLP技術(shù)已經(jīng)顯示出改進(jìn)的性能和應(yīng)用前景。它已用于各個(gè)領(lǐng)域，如組織工程、生物醫(yī)學(xué)、超材料、微光學(xué)器件和微機(jī)電系統(tǒng)。   

圖2 基于光的3D打印技術(shù)示意圖

【化學(xué)響應(yīng)性水凝膠】

化學(xué)響應(yīng)性水凝膠通常通過(guò)在網(wǎng)絡(luò)中引入離子基團(tuán)來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)溶劑、離子濃度和pH值的響應(yīng)。當(dāng)水凝膠同時(shí)含有親水基團(tuán)和疏水基團(tuán)時(shí)，置于液體中的親水部分會(huì)吸收水分子并處于膨脹狀態(tài)，這反過(guò)來(lái)會(huì)導(dǎo)致水凝膠的形狀發(fā)生變化。Zhao等人報(bào)道了一種通過(guò)多層數(shù)字光處理(DLP)打印技術(shù)制備的親水-疏水復(fù)合水凝膠，其結(jié)構(gòu)能夠?qū)崿F(xiàn)形狀變化，包括波浪環(huán)、螺旋帶和彎曲葉片（圖3a）。此外，離子響應(yīng)是一種廣泛使用的激勵(lì)-響應(yīng)模式，它極大地依賴于水凝膠對(duì)液體離子濃度的敏感性。基于3-磺酸丙基甲基丙烯酸酯鉀鹽(PSPMA)的水凝膠結(jié)構(gòu)可以在離子強(qiáng)度變化時(shí)表現(xiàn)出可逆的形狀變化特性。水凝膠結(jié)構(gòu)隨著離子濃度的變化在兩種形狀之間可逆切換（圖3b）。另外，pH響應(yīng)性水凝膠是最常見(jiàn)的化學(xué)響應(yīng)性水凝膠類(lèi)型之一。pH響應(yīng)性水凝膠聚合物的主鏈攜帶離子（陰離子或陽(yáng)離子）基團(tuán)。在適當(dāng)?shù)膒H值的水介質(zhì)中，離子基團(tuán)電離并產(chǎn)生電荷，導(dǎo)致水凝膠的膨脹或收縮。重要的是，pH值的微小變化可以導(dǎo)致聚合物網(wǎng)絡(luò)網(wǎng)格大小的顯著變化。   

圖3 基于化學(xué)響應(yīng)性水凝膠的光打印微型結(jié)構(gòu)

【溫度敏感型水凝膠】
溫度響應(yīng)型單體也可以添加到水凝膠中以誘導(dǎo)溫度響應(yīng)。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）具有低臨界溶解溫度（LCST = 32℃），是最常見(jiàn)的溫度響應(yīng)單元。其工作原理是當(dāng)溫度超過(guò)水凝膠的LCST時(shí)，水凝膠會(huì)暴露出疏水基團(tuán)并擠壓內(nèi)部的水分子，從而產(chǎn)生強(qiáng)烈的收縮。由于其LCST接近人體溫度且具有良好的生物相容性，PNIPAm適用于用于體外和體內(nèi)藥物遞送以及動(dòng)態(tài)驅(qū)動(dòng)的微型設(shè)備。Han等人報(bào)告了使用高分辨率DLP技術(shù)3D打印PNIPAm結(jié)構(gòu)。通過(guò)控制3D打印工藝參數(shù)和水凝膠成分，可以靈活調(diào)節(jié)微型啞鈴的溫度響應(yīng)變形能力（如圖4a所示）。此外，Liao等人構(gòu)建了多種水凝膠結(jié)構(gòu)，包括章魚(yú)、變色龍和花（如圖4b所示）。它們能在不同溫度下改變形狀和顏色。而且，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出具有形狀記憶能力的溫度響應(yīng)水凝膠，能在40分鐘內(nèi)改變形狀（如圖4c所示），用于制造微型設(shè)備。除了毫米到厘米級(jí)的結(jié)構(gòu)外，TPP基的4D打印還實(shí)現(xiàn)了微米級(jí)溫度響應(yīng)微型設(shè)備的發(fā)展。Hippler等人報(bào)道了3D PNIPAm異質(zhì)微結(jié)構(gòu)，并通過(guò)在TPP過(guò)程中控制局部曝光劑量，實(shí)現(xiàn)了復(fù)雜結(jié)構(gòu)的可設(shè)計(jì)和大變形。微懸臂結(jié)構(gòu)可以在20至45℃的溫度下從直線變?yōu)閺澢�（如圖4d所示）。向溫度響應(yīng)水凝膠中引入離子共聚單體，如丙烯酸和丙烯酸酯，可用于調(diào)節(jié)其LCST以適應(yīng)各種應(yīng)用。此外，提出了幾種策略，包括互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)、NCs和滑環(huán)水凝膠，以進(jìn)一步提高PNIPAm水凝膠的機(jī)械強(qiáng)度，適應(yīng)各種應(yīng)用環(huán)境。   

圖4 基于溫度響應(yīng)性水凝膠的光打印微型結(jié)構(gòu)

【光響應(yīng)性水凝膠】
光響應(yīng)性水凝膠也是構(gòu)建微型化設(shè)備的常用材料。這些設(shè)備的光響應(yīng)機(jī)制主要分為光異構(gòu)化/電離和納米粒子的光熱轉(zhuǎn)換。偶氮苯是最常見(jiàn)的光異構(gòu)化單元之一，它可以在紫外光到近紅外光的刺激下在反式/順式結(jié)構(gòu)之間切換�；�于光熱效應(yīng)的光響應(yīng)性水凝膠必須向其網(wǎng)絡(luò)中添加各種光子吸收材料，如金納米棒、石墨烯和碳納米管。光熱效應(yīng)是指光熱材料在受到光輻射時(shí)迅速?gòu)幕鶓B(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，然后返回基態(tài)，能量以熱的形式耗散。利用基于光的3D打印技術(shù)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了具有微米到厘米尺寸的微型光響應(yīng)設(shè)備�；�于SLA技術(shù)，超快光響應(yīng)形狀記憶水凝膠被用來(lái)構(gòu)建微結(jié)構(gòu)（圖5a）。結(jié)構(gòu)的變形程度和角度可以通過(guò)不同的打印灰度來(lái)控制。此外，通過(guò)將金納米棒摻雜到水凝膠中，展示了一種光驅(qū)動(dòng)的微凝膠轉(zhuǎn)子。摻雜氧化石墨烯的雙層水凝膠也能快速響應(yīng)近紅外光。光熱模式使水凝膠雙層迅速加熱并扭曲（圖5b）。特別是，TPP也可以用來(lái)構(gòu)建微尺度的3D光響應(yīng)結(jié)構(gòu)。與較大的結(jié)構(gòu)（毫米到厘米）相比，微結(jié)構(gòu)將其光熱響應(yīng)時(shí)間縮短至<1秒。Deng等人使用飛秒激光直接寫(xiě)入內(nèi)部均勻摻雜單壁碳納米管（SWCNTs）的各種復(fù)雜3D結(jié)構(gòu)，這些結(jié)構(gòu)可以在NIR（70 mW）下在300毫秒內(nèi)變形。作為演示，構(gòu)建了一個(gè)微尺度的3D人工心臟，并通過(guò)光刺激驗(yàn)證了起搏過(guò)程（圖5c）。   

圖5 基于光響應(yīng)性水凝膠的光打印微型結(jié)構(gòu)

【磁響應(yīng)性水凝膠】   
磁場(chǎng)刺激是無(wú)線的、精確的，并且對(duì)人體無(wú)害，可以競(jìng)爭(zhēng)性地用于微型裝置中。因此，各種磁響應(yīng)性裝置已經(jīng)被開(kāi)發(fā)用于醫(yī)療機(jī)器人、柔性電子和生物傳感器等領(lǐng)域。當(dāng)在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中添加磁性顆粒時(shí)，磁場(chǎng)不僅能激發(fā)形狀變化，還能賦予設(shè)備強(qiáng)烈的運(yùn)動(dòng)能力。通過(guò)填充各種磁性響應(yīng)顆粒（如Fe3O4納米顆粒、Ni納米顆粒和NdFeB顆粒）可以獲得磁響應(yīng)性水凝膠。Xia等人開(kāi)發(fā)了一種毫米級(jí)磁響應(yīng)軟體機(jī)器人LarvaBot，通過(guò)在其中填充N(xiāo)dFeB微顆粒（5 μm）。LarvaBot提供了一個(gè)平臺(tái)來(lái)理解蠓幼蟲(chóng)的敏捷運(yùn)動(dòng)，并為其他非系繩式游泳機(jī)器人提供驅(qū)動(dòng)、步態(tài)選擇和路徑規(guī)劃的信息（圖6a）。可編程磁化能夠使微型設(shè)備具備從二維到三維復(fù)雜響應(yīng)變形的自由度。Diller的研究組提出了一種衍生的數(shù)字光處理(DLP)打印技術(shù)，以逐層編程硬磁性材料的取向，從而制造出具有不同磁化的設(shè)備。打印出的之字形彈簧和蜈蚣分別可以用作可調(diào)光學(xué)鏡架和軟體爬行機(jī)器人（圖6b）。此外，主要通過(guò)TPP技術(shù)構(gòu)建的微米級(jí)磁響應(yīng)設(shè)備也引起了研究關(guān)注。Dong等人使用TPP在水凝膠中構(gòu)建了3D微泳器，可用于神經(jīng)細(xì)胞的靶向遞送和分化。這些微泳器在細(xì)胞遞送后顯示出高生物相容性和生物降解性（圖6c）。值得注意的是，類(lèi)似的磁響應(yīng)微機(jī)器人已被制造出來(lái)進(jìn)行細(xì)胞毒性測(cè)試。除了單個(gè)磁響應(yīng)微設(shè)備外，還可以通過(guò)TPP技術(shù)構(gòu)建包含多個(gè)磁響應(yīng)微設(shè)備的微執(zhí)行器網(wǎng)絡(luò)。圖6d顯示了由磁性微顆粒和水凝膠連接組成的微執(zhí)行器網(wǎng)絡(luò)�？傊�，微執(zhí)行器網(wǎng)絡(luò)可以進(jìn)行二維到三維的變形，并可用于組織工程和傷口愈合中的主動(dòng)形狀變形。

圖6 基于磁響應(yīng)性水凝膠的光打印微型結(jié)構(gòu)

【電響應(yīng)水凝膠】
電場(chǎng)是一種廣泛使用的激勵(lì)源，可用于觸發(fā)水凝膠的形狀變形。其機(jī)制是這些水凝膠中的聚合物鏈攜帶大量離子基團(tuán)，當(dāng)在其兩側(cè)施加電壓時(shí)，水凝膠中的帶電離子和反離子在電泳力的作用下向相反方向遷移。這種情況導(dǎo)致水凝膠內(nèi)部形成離子濃度梯度，從而產(chǎn)生不同的水凝膠滲透壓。滲透壓的差異導(dǎo)致水凝膠不同程度的膨脹，最終導(dǎo)致其彎曲和變形。通過(guò)DLP技術(shù)制造的類(lèi)人微型機(jī)器人可以實(shí)現(xiàn)雙向移動(dòng)，這也使得通過(guò)電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)實(shí)現(xiàn)的步行運(yùn)動(dòng)成為可能（如圖7a所示）。除了離子遷移外，電場(chǎng)誘導(dǎo)的生物水凝膠收縮也被視為一種激勵(lì)模式。由于骨骼肌能夠響應(yīng)電刺激產(chǎn)生收縮以提供動(dòng)力，因此構(gòu)建載有骨骼肌細(xì)胞的水凝膠生物機(jī)器人是靶向藥物遞送、生物傳感器和藥物篩選平臺(tái)的候選者。如圖7b所示，研究人員已經(jīng)利用SLA 3D打印優(yōu)化了電響應(yīng)水凝膠生物機(jī)器人的幾何設(shè)計(jì)和材料特性。電場(chǎng)觸發(fā)了生物機(jī)器人肌肉帶中的細(xì)胞收縮，并產(chǎn)生了最大速度約為156 µm/s的凈位移。  

圖7 基于電和機(jī)械響應(yīng)性水凝膠的光打印水凝膠

【光打印微型設(shè)備的功能】
光基3D打印技術(shù)使得構(gòu)建高精度和任意形狀的三維刺激響應(yīng)設(shè)備成為可能。持續(xù)在打印方法和智能材料開(kāi)發(fā)方面的努力，使得基于刺激響應(yīng)水凝膠的微設(shè)備在科學(xué)與工程中的應(yīng)用成為現(xiàn)實(shí)。本文重點(diǎn)關(guān)注用于貨物操控、靶向藥物和細(xì)胞運(yùn)輸、主動(dòng)支架、環(huán)境傳感和可調(diào)光學(xué)的刺激響應(yīng)微設(shè)備。由刺激響應(yīng)水凝膠打印的微型執(zhí)行器可以操作多種規(guī)模的貨物（從微米到厘米）。它們不僅可以操控硬質(zhì)材料，還能抓取和轉(zhuǎn)移柔軟的生物材料，如細(xì)胞和精子。一個(gè)3D打印的溫度響應(yīng)抓手能夠在智能控制的液體溫度下實(shí)現(xiàn)空心籠抓取和運(yùn)輸。當(dāng)液體溫度低于LCST時(shí)，抓手在7秒內(nèi)閉合并抓住約10毫米的貨物（圖8a）。除了可以在外部磁場(chǎng)下抓取和運(yùn)輸貨物的系留式抓手外，還可以基于磁響應(yīng)水凝膠制造無(wú)線抓手（圖8b）。由于靈活的磁場(chǎng)控制，磁性抓手能夠抓住貨物并跨越障礙物。特別是對(duì)于微型貨物的操作對(duì)微設(shè)備而言是一個(gè)挑戰(zhàn)。TPP技術(shù)開(kāi)發(fā)的刺激響應(yīng)微執(zhí)行器允許控制地拾取和轉(zhuǎn)移微型貨物，包括微粒和細(xì)胞。Zhang的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于pH響應(yīng)水凝膠的微執(zhí)行器，可以用來(lái)抓取直徑達(dá)10微米的微粒。顯微鏡和掃描電子顯微鏡圖像展示了微執(zhí)行器實(shí)現(xiàn)的抓取過(guò)程（圖8c）。此外，Wu的團(tuán)隊(duì)提出了一種動(dòng)態(tài)貝塞爾光束TPP處理方法，用于制造pH響應(yīng)水凝膠微抓手。這些抓手可以原位捕獲神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）（圖8d）。此外，Ma等人提出了一種芯片上TPP技術(shù)，用于連續(xù)在芯片上制造兩種光敏材料，這一過(guò)程是利用微流控芯片完成的。在微尺度上制造了人造肌肉骨骼系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠在平臺(tái)上靈活地夾緊和轉(zhuǎn)移微粒（圖8e）。除了貨物抓取和運(yùn)輸，光打印的水凝膠微機(jī)器人還可用于調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的免疫能力，以用于潛在的靶向免疫治療應(yīng)用。   

圖8 基于刺激響應(yīng)性裝置的貨物操控

【靶向藥物和細(xì)胞遞送】

得益于高生物相容性和微納米負(fù)載能力，基于水凝膠的醫(yī)療機(jī)器人適合按需治療和細(xì)胞移植時(shí)裝載藥物和細(xì)胞。由于水凝膠包含納米孔網(wǎng)絡(luò)，藥物分子可以與水分子一起儲(chǔ)存在這些多孔網(wǎng)絡(luò)中。當(dāng)?shù)竭_(dá)目標(biāo)區(qū)域時(shí)，醫(yī)療機(jī)器人受到刺激收縮并擠出藥物分子以完成精準(zhǔn)的藥物遞送。Sitti的研究組提出了一種直徑為6 μm、長(zhǎng)度為20 μm的雙螺旋微機(jī)器人，該機(jī)器人能夠使用外部光刺激按需主動(dòng)釋放化療藥物阿霉素(DOX)。暴露在紫外光下30分鐘，熒光強(qiáng)度顯著下降，表明DOX從微機(jī)器人水凝膠網(wǎng)絡(luò)中裂解并釋放（圖9a）。此外，精確的藥物釋放可以通過(guò)刺激響應(yīng)性微機(jī)器人的形狀切換來(lái)表征。Xin等人使用雙重磁-pH響應(yīng)性水凝膠制造了魚(yú)形微機(jī)器人，其中磁場(chǎng)控制運(yùn)動(dòng)，pH值控制魚(yú)口形狀切換。微機(jī)器人通過(guò)打開(kāi)魚(yú)口按需在人工微毛細(xì)血管內(nèi)釋放藥物分子，用于腫瘤細(xì)胞治療（圖9b）。

圖9 基于刺激響應(yīng)性裝置的靶向藥物和細(xì)胞遞送

【總結(jié)與展望】
綜上所述，下一代微設(shè)備的發(fā)展將優(yōu)先考慮智能微設(shè)備，這些設(shè)備在機(jī)器人技術(shù)、芯片實(shí)驗(yàn)室、傳感器和光學(xué)等領(lǐng)域也將有廣闊的應(yīng)用前景。智能微設(shè)備是工程學(xué)、材料科學(xué)、力學(xué)、機(jī)器人技術(shù)、光學(xué)和生物醫(yī)學(xué)交叉領(lǐng)域的新興領(lǐng)域。學(xué)術(shù)界和工業(yè)界中不同領(lǐng)域擁有多樣化專業(yè)知識(shí)的研究人員之間的緊密合作是必要的，以實(shí)現(xiàn)能夠在體內(nèi)執(zhí)行治療功能的響應(yīng)式微機(jī)器人，以及在復(fù)雜操作條件下可調(diào)節(jié)的光學(xué)設(shè)備。   


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https://link.springer.com/article/10.1007/s42242-024-00295-1