擠出型3D打印在藥物生產(chǎn)領(lǐng)域的應(yīng)用

作者：Thomas Kipping博士  Head of Drug Carriers, Merck KGaA；左翔昊博士  三迭紀(jì)研發(fā)總監(jiān)

增材制造（包括3D打�。┘夹g(shù)可為制藥商帶來許多潛在效益，例如，通過開發(fā)更簡單的藥物配方，利用更高效的連續(xù)生產(chǎn)方式進(jìn)行復(fù)雜制劑的生產(chǎn)，從而解決難溶性藥物增溶和生物利用度等問題。柔性生產(chǎn)的能力和實(shí)時(shí)在線監(jiān)控技術(shù)讓3D打印制藥在個(gè)性化制藥方面具有較大的潛力，也能滿足更大規(guī)模的臨床和商業(yè)化的需求。熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MED®）技術(shù)的原理是將粉末狀原料藥和輔料持續(xù)進(jìn)行混合，并軟化或熔融成可流動(dòng)的半固體，然后逐層精準(zhǔn)堆積成型，以制備具有挑戰(zhàn)的藥物劑型，并實(shí)現(xiàn)藥物的精準(zhǔn)釋放。MED®技術(shù)可以應(yīng)用聚乙烯醇Parteck® MXP等熱機(jī)械性能各異的聚合物輔料進(jìn)行藥物產(chǎn)品設(shè)計(jì)、開發(fā)和生產(chǎn)。MED是目前最高效、應(yīng)用前景最廣的3D打印技術(shù)之一。MED®技術(shù)可以通過快速原型開發(fā)來實(shí)現(xiàn)多種藥物活性成分(APIs)在同一個(gè)藥片中以不同的釋放行為和機(jī)理進(jìn)行藥物釋放和遞送。

3D打印技術(shù)的眾多優(yōu)勢(shì)
自Aprecia公司的3D打印藥品Spritam®（左乙拉西坦片）于2015年7月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準(zhǔn)以來，制藥界對(duì)3D打印的興趣穩(wěn)步上升。制藥商們因3D打印技術(shù)在藥物制劑生產(chǎn)中的潛在優(yōu)勢(shì)而對(duì)這項(xiàng)技術(shù)越來越感興趣。3D打印技術(shù)具有數(shù)字化的屬性，并且有望在重磅產(chǎn)品或者個(gè)性化給藥的商業(yè)化生產(chǎn)中實(shí)現(xiàn)重要突破。

增材制造通過建立數(shù)字模型并利用精密的控制系統(tǒng)使物料可以沉積成薄層，并逐步成型。在藥物生產(chǎn)過程中，增材制造可與過程分析技術(shù)（PAT）相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)連續(xù)的實(shí)時(shí)在線監(jiān)控。同時(shí)，3D打印可進(jìn)行原型制劑的快速開發(fā)，從而縮短藥物開發(fā)的周期。這種連續(xù)化工藝具有高度靈活性，能同時(shí)滿足臨床批次和商業(yè)化批次的產(chǎn)能需求，并能夠根據(jù)市場(chǎng)需求的變化做出快速調(diào)整。

此外，3D打印的優(yōu)勢(shì)不但體現(xiàn)在不受溶解度或滲透性問題影響的APIs的靈活釋放，還體現(xiàn)在能夠進(jìn)行新的復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，并有望解決藥物遞送和開發(fā)面臨的重要挑戰(zhàn)，比如解決溶解度低、吸收度低的藥物的成藥難題。增材制造技術(shù)可以更好地控制API釋放的時(shí)機(jī)和作用部位，并與藥代動(dòng)力學(xué)有效地聯(lián)系起來，從而實(shí)現(xiàn)生物利用度的提升，實(shí)現(xiàn)靶向給藥或者提供現(xiàn)有遞送技術(shù)難以實(shí)現(xiàn)的血藥濃度曲線。

例如，眾所周知，無定形固體分散體（ASDs）可提高難溶性APIs的生物利用度，采用3D打印技術(shù)可以靈活的設(shè)計(jì)復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，使藥物按照預(yù)先設(shè)計(jì)的方式進(jìn)行釋放。3D打印技術(shù)對(duì)于利用現(xiàn)有生產(chǎn)制造技術(shù)無法加工的API也體現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。
作為一種數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，3D打印不僅可用于進(jìn)行獨(dú)特產(chǎn)品的設(shè)計(jì)，還將在成產(chǎn)過程中生成大量數(shù)據(jù)，可以利用人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)工具對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的持續(xù)優(yōu)化。同時(shí)，可以通過對(duì)藥物釋放動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)來進(jìn)行藥物制劑及結(jié)構(gòu)的優(yōu)化。因此，3D打印技術(shù)與制藥4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

先進(jìn)制造技術(shù)對(duì)生產(chǎn)具有重要的影響
作為一個(gè)百年來基本制作方法變化不大的行業(yè)，當(dāng)今制藥行業(yè)的一個(gè)主要趨勢(shì)是引入和實(shí)施先進(jìn)的制造理念。連續(xù)化生產(chǎn)是其中之一，并在藥物生產(chǎn)的各個(gè)方面發(fā)揮著越來越重要的作用。以連續(xù)制造為目標(biāo)開展技術(shù)革新，是與先進(jìn)的數(shù)字化技術(shù)緊密結(jié)合，建立標(biāo)準(zhǔn)化的生產(chǎn)工藝。

3D打印具有高度數(shù)字化和連續(xù)化的屬性。最初，3D打印作為一種全新的生產(chǎn)制造技術(shù)，是為了補(bǔ)充傳統(tǒng)技術(shù)無法完全滿足的市場(chǎng)需求。如今，3D打印憑技術(shù)憑借其靈活性和便利性，可以在較低的成本下，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)需求量的藥物生產(chǎn)，以滿足臨床樣品生產(chǎn)、商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)和個(gè)性化給藥的需求。

3D打印技術(shù)可以解決難溶性藥物的成藥問題，也可以實(shí)現(xiàn)新化合物分子的快速處方開發(fā)。同時(shí)，3D打印技術(shù)通過全方位的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)，可以加速藥物研發(fā)并實(shí)現(xiàn)高效生產(chǎn)。這項(xiàng)技術(shù)的高度數(shù)字化屬性，表明了它具有在各個(gè)地區(qū)被復(fù)制并進(jìn)行部署的可能，從而能夠應(yīng)對(duì)產(chǎn)品供應(yīng)的挑戰(zhàn)。因此，一旦完成3D打印這項(xiàng)全新的更先進(jìn)的制藥技術(shù)在產(chǎn)品開發(fā)和法規(guī)上的突破，并實(shí)現(xiàn)在GMP藥物生產(chǎn)中的應(yīng)用，越來越多的業(yè)內(nèi)人士將會(huì)迅速意識(shí)到它的優(yōu)勢(shì)和便利性。

3D打印制藥工業(yè)化生產(chǎn)和個(gè)性化給藥的能力

來源三迭紀(jì)

3D打印具有可拓展性，這意味著3D打印不僅能應(yīng)用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)，還能滿足個(gè)性化制藥需求，即根據(jù)每個(gè)患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。事實(shí)上， 3D打印技術(shù)在藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中的應(yīng)用正朝著截然不同的兩個(gè)方向發(fā)展。

像三迭紀(jì)這樣的新興技術(shù)公司正在利用3D打印技術(shù)為藥物新劑型設(shè)計(jì)、早期原型開發(fā)和規(guī)�；�生產(chǎn)提供解決方案。三迭紀(jì)與德國默克等多家公司緊密合作，共同推進(jìn)將高性能輔料應(yīng)用在3D打印制藥技術(shù)中進(jìn)行藥物處方開發(fā)。

3D打印技術(shù)在個(gè)性化制藥領(lǐng)域也已經(jīng)取得了重大進(jìn)展。利用3D打印技術(shù)建立個(gè)性化給藥的解決方案需要工程學(xué)、藥物開發(fā)、編程和藥品監(jiān)管專家協(xié)力合作并開發(fā)出必要的原材料、設(shè)備和工藝。個(gè)性化制藥需要通過進(jìn)一步推動(dòng)3D打印技術(shù)并加深對(duì)聚合物輔料性能的了解來實(shí)現(xiàn)。工業(yè)界與學(xué)術(shù)界的合作有助于深入理解并挖掘聚合物輔料的復(fù)雜屬性，為未來實(shí)現(xiàn)工業(yè)應(yīng)用提供基礎(chǔ)。例如，PolyPrint聯(lián)合會(huì)由多所大學(xué)與多家行業(yè)機(jī)構(gòu)組成，其目標(biāo)是明確3D打印個(gè)性化制藥對(duì)于聚合物輔料和打印機(jī)設(shè)計(jì)等方面的相關(guān)要求。

在生產(chǎn)高度個(gè)性化定制的藥物時(shí)，3D打印需要具備過程分析技術(shù)(PAT)和高精度打印的能力。在進(jìn)行個(gè)性化定制的藥物打印時(shí)，需要進(jìn)行藥片幾何形狀和劑量的快速切換，因此，需要定制化產(chǎn)品與目標(biāo)的形狀、重量一致，以保證患者的安全。3D打印技術(shù)可以讓診所和患者更有針對(duì)性地進(jìn)行小批量的個(gè)性化定制的藥物生產(chǎn)。

不同類型的3D打印制藥技術(shù)
在制藥行業(yè)應(yīng)用和研究的3D打印技術(shù)主要分為三大類：基于粉末的成型技術(shù)、基于液體的成型技術(shù)和基于材料擠出的成型技術(shù)。基于粉末的成型技術(shù)包括粉末滴落技術(shù)（Drop on Powder, DOP，又稱粉末粘結(jié)技術(shù)）和選擇性激光燒結(jié)技術(shù)（Selective Laser Sintering , SLS）。基于液體的成型技術(shù)包括按需噴墨打印技術(shù)（Drop on Drop,DOD）和光固化技術(shù)（Stereolithography, SLA）�；�于材料擠出的成型技術(shù)包括熔融沉積技術(shù)（Fused Deposition Modeling, FDM）、注射劑擠出半固體技術(shù)（Pressure Assisted Syringe, PAS）和三迭紀(jì)首創(chuàng)的熱熔擠出沉積技術(shù)（Melt Extrusion Deposition, MED®）。

Aprecia公司的Spritam®采用了粉末粘結(jié)技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)并成功獲批上市。因此，基于粉末的成型技術(shù)一直是行業(yè)關(guān)注的焦點(diǎn)并取得了重要進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了規(guī)�；�的生產(chǎn)。Aprecia公司與其它藥企正致力于將多顆粒和納米技術(shù)等應(yīng)用于3D打印制藥中。

SLS技術(shù)利用激光系統(tǒng)融合粉末顆粒來實(shí)現(xiàn)3D 結(jié)構(gòu)。與傳統(tǒng)噴霧干燥制劑工藝不同的是，SLS無需使用溶劑或噴灑任何液體，因此，獲得了廣泛的關(guān)注。

近年來，基于材料擠出的成型技術(shù)，特別是與熱熔擠出（Hot Melt Extrusion, HME）相關(guān)的技術(shù)，在制備無定形固體分散體(ASD)過程中體現(xiàn)出很大的優(yōu)勢(shì)，并開始引起行業(yè)的注意。其中，最受關(guān)注的先進(jìn)熔融滴注成型技術(shù)和熱熔擠出沉積（MED®）技術(shù)。

3D打印的理想輔料
與傳統(tǒng)制藥方法一樣，輔料在 3D 打印藥物的研發(fā)和生產(chǎn)中起著重要作用。通過了解藥物活性分子(API)的特性，在藥物開發(fā)早期對(duì)原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行定義也至關(guān)重要。例如，對(duì)于某些化合物，溶出速率比溶解度顯得更加重要。因此，對(duì)API和輔料的關(guān)鍵屬性進(jìn)行深入理解有助于更好地指導(dǎo)藥物制劑開發(fā)。

為了滿足利用HME技術(shù)制備ASD以實(shí)現(xiàn)提高難溶性API溶解度的需求，德國默克公司開發(fā)了SAFC® 聚乙烯醇 (PVA)系列產(chǎn)品。SAFC® PVA也可廣泛應(yīng)用于基于擠出原理的3D打印技術(shù)。默克公司通過將聚乙酸乙烯酯部分水解，生產(chǎn)出具有不同分子量、不同粘度和不同水解度的一系列PVA產(chǎn)品。PVA分子中的兩親結(jié)構(gòu)能夠提高難溶性藥物的溶解度，同時(shí)有助于維持藥物在釋放過程中的“過飽和”濃度，從而提高藥物的生物利用度。

專注于熱熔擠出工藝
傳統(tǒng)制藥技術(shù)在利用熱熔擠出將API制備成ASD后，對(duì)其進(jìn)行研磨以獲得特定粒徑的顆粒/粉末，并與其他制劑成分（如粘合劑、崩解劑、潤滑劑等）混合并制成片劑或填充到膠囊中。

采用基于擠出原理的3D打印工藝，可以直接生成最終劑型，無需經(jīng)過研磨、制粒和壓片的程序。上述工藝不僅可以通過設(shè)計(jì)片劑結(jié)構(gòu)以獲得最佳的藥物釋放動(dòng)力學(xué)，還能夠解決傳統(tǒng)片劑難以實(shí)現(xiàn)的脈沖釋放難題。除此之外，3D打印藥物制劑的處方組成通常更加簡單，這是因?yàn)?D打印工藝與傳統(tǒng)壓片工藝不一樣，無需使用各種額外輔料來實(shí)現(xiàn)成功的壓片。因此，3D打印制藥中的原輔料相容性問題會(huì)更少， 3D打印藥片通常表現(xiàn)出良好的長期穩(wěn)定性。

先進(jìn)熔融滴注成型是一種基于阿博格無模成型（APF）技術(shù)原理的3D打印技術(shù)。聚合物輔料和API的混合物在加熱的注塑機(jī)桶中熔融，然后通過螺桿旋轉(zhuǎn)將熔體輸送至打印噴嘴尖端。通過壓電制動(dòng)器將螺桿平移過程中輸送的熔滴均勻擠出。

熱熔擠出沉積（MED®）是三迭紀(jì)首創(chuàng)的3D打印技術(shù)，工作原理是通過將粉末狀原料加入連續(xù)化的進(jìn)料和混勻裝置，軟化或熔化成可流動(dòng)半固體，根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的幾何結(jié)構(gòu)，精準(zhǔn)地逐層堆積成型。與其它3D打印工藝（如固體熔積成型）不同的是，MED®技術(shù)采用粉末作為起始原料，無絲材的依賴性，并且可以在較低的溫度下進(jìn)行生產(chǎn)。這種連續(xù)化的工藝過程不需要使用有機(jī)溶劑，因此更安全，更環(huán)保，也更加簡單。

MED®3D打印技術(shù)可進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)，具備數(shù)字化屬性，通過靈活的藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)各種具有挑戰(zhàn)性的藥物釋放曲線，快速原型開發(fā)并加速臨床試驗(yàn)和商業(yè)供應(yīng)。同時(shí)，在滿足FDA合規(guī)性的前提下，提高藥物的安全性和有效性。通過上述優(yōu)勢(shì)，MED®3D打印技術(shù)可以為難溶藥、胃滯留以及結(jié)腸靶向遞送提供解決方案。MED®3D打印技術(shù)使用先進(jìn)的PAT技術(shù)進(jìn)行連續(xù)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，對(duì)每片藥片進(jìn)行全面的數(shù)據(jù)記錄，實(shí)現(xiàn)了所有藥物的在線質(zhì)量控制。MED®具有柔性生產(chǎn)的特性，可滿足臨床試驗(yàn)、商業(yè)供應(yīng)和個(gè)性化給藥的產(chǎn)能需求。

三迭紀(jì)開創(chuàng)了 “劑型源于設(shè)計(jì)”（3DFbD®）的數(shù)字化制劑開發(fā)平臺(tái)。當(dāng)確定了目標(biāo)藥代動(dòng)力學(xué)曲線，就能相應(yīng)地推導(dǎo)出體外藥物釋放曲線，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行藥片結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)并選擇合適的聚合物材料和輔料來制備藥物原型。該平臺(tái)可以廣泛使用各種非晶體和晶體聚合物進(jìn)行3D打印，并且能夠應(yīng)用于固體顆粒分散體和無定形固體分散體的制劑開發(fā)。

此外，陣列式的噴嘴設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)多種材料、復(fù)雜結(jié)構(gòu)藥物的批量化生產(chǎn)。采用片劑結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)進(jìn)行難溶性API的控釋制劑開發(fā)，以程序化的方式實(shí)現(xiàn)API的釋放，使API在胃腸道特定作用部位以合適的速率和劑量進(jìn)行釋放和吸收，從而提高藥物的口服生物利用度。

再者，MED®技術(shù)具有開發(fā)不同釋放行為的復(fù)方藥物制劑的能力，這充分體現(xiàn)了三迭紀(jì)通過結(jié)構(gòu)制劑學(xué)靈活控制藥物釋放的優(yōu)勢(shì)。進(jìn)行復(fù)方制劑開發(fā)時(shí)，不同的API將被打印在不同的腔室中，并以不同的結(jié)構(gòu)、表面積以及延遲層厚度來控制藥物釋放的起始時(shí)間、釋放位置以及釋放速率。通過不同腔室的設(shè)計(jì)，可以將具有不同藥代動(dòng)力學(xué)的API合并在一個(gè)藥片中，實(shí)現(xiàn)一天一次給藥的復(fù)雜的復(fù)方制劑開發(fā)。

默克/三迭紀(jì)合作研究項(xiàng)目

照片來源三迭紀(jì)

默克研究團(tuán)隊(duì)和三迭紀(jì)研究團(tuán)隊(duì)展開了一項(xiàng)合作研究項(xiàng)目。該項(xiàng)目證實(shí)了利用MED®技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)SAFC® PVA的穩(wěn)定連續(xù)3D打印。同時(shí)，打印的藥片驗(yàn)證了SAFC® PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優(yōu)勢(shì)。

SAFC® PVA包含一系列含有不同分子量的聚乙烯醇輔料，其中包含Parteck® MXP這個(gè)專門應(yīng)用于HME技術(shù)的輔料。研究證明，使用MED®技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)200℃條件下對(duì)SAFC® PVA系列輔料的穩(wěn)定連續(xù)打印。在此結(jié)果的基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)選取了非洛地平(BCS II類低溶高滲藥物)作為模型藥物，Parteck® MXP作為輔料進(jìn)行處方可行性和增溶可行性研究。研究結(jié)果表明，載藥量高達(dá)40%時(shí)，API可以被制備成無定形固體分散體(ASD)。研究過程中發(fā)現(xiàn)，非洛地平與PVA具有較好的物理相容性，對(duì)PVA有塑化作用，可以進(jìn)一步降低PVA的打印工藝溫度。

總的來說，Parteck® MXP易于使用MED®技術(shù)進(jìn)行加工，并與除非洛地平以外的多種化合物具有很好的物理相容性和處方可行性。同時(shí)Parteck® MXP在高溫下穩(wěn)定，因此特別適合用于溶解度低、熔點(diǎn)高的API的制劑開發(fā)，從而解決難溶性API的制劑開發(fā)難題。

MED®技術(shù)在藥物制劑開發(fā)和連續(xù)化生產(chǎn)，尤其是在提高難溶性藥物溶解度方面的優(yōu)勢(shì)促成了三迭紀(jì)與默克之間的合作。

總體而言，三迭紀(jì)的MED®技術(shù)和默克的可溶性PVA輔料在本次合作中表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)�；�于兩家公司對(duì)3D打印技術(shù)和輔料性能的共同理解，利用3D打印結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，如核殼結(jié)構(gòu)、多腔室結(jié)構(gòu)和蜂巢/編織結(jié)構(gòu)等，實(shí)現(xiàn)更多復(fù)雜的藥物釋放行為將會(huì)存在更多的可能。

全面實(shí)現(xiàn)藥物3D打印仍需創(chuàng)新
實(shí)現(xiàn)3D打印制藥技術(shù)的廣泛應(yīng)用需要在多個(gè)行業(yè)以及多個(gè)領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新。通過采用多種技術(shù)相結(jié)合，利用不同的輔料并進(jìn)行不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以進(jìn)一步拓寬3D打印技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景。通過這樣的方式，3D打印技術(shù)將不僅可以實(shí)現(xiàn)小分子固體制劑的開發(fā)，也可以在生物制劑，如多肽和核酸藥物等領(lǐng)域有所建樹。

利用先進(jìn)的數(shù)字化工具實(shí)現(xiàn)智能制造將有利于藥物3D打印技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展。理想情況下，片劑結(jié)構(gòu)的數(shù)字化設(shè)計(jì)和精準(zhǔn)的調(diào)控將能夠?qū)崿F(xiàn)準(zhǔn)確的程序化釋藥，而數(shù)字化的制造解決方案將能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)過程中的實(shí)時(shí)檢測(cè)和放行，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。通過提高控制的準(zhǔn)確性，3D打印技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的胃腸道靶向遞送并控制藥物釋放。智能制造的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)高精度制造， 生產(chǎn)高質(zhì)量、更安全、更可靠的藥物產(chǎn)品。

當(dāng)前，增材制造技術(shù)在塑料行業(yè)和金屬行業(yè)的快速進(jìn)展將促進(jìn)制藥行業(yè)的3D打印設(shè)備和工藝的快速迭代。同時(shí)，輔料供應(yīng)商也在致力于提升現(xiàn)有高分子輔料的質(zhì)量屬性以滿足3D打印的需求。

默克致力于進(jìn)一步拓展SAFC®輔料系列，通過研發(fā)新型高分子輔料以滿足不同3D打印技術(shù)的需求。這項(xiàng)工作具有重要的意義和價(jià)值，篩選出有效的輔料是包括3D打印技術(shù)在內(nèi)的藥物制劑開發(fā)取得成功的關(guān)鍵。通過收集各種3D打印技術(shù)領(lǐng)域的專家意見，將有助于開發(fā)出更好的輔料。

三迭紀(jì)期待參與研究默克SAFC®輔料系列中的新型輔料。默克也期待和三迭紀(jì)共同探索通過3D打印技術(shù)制備特殊的產(chǎn)品，比如開發(fā)兒童疾病領(lǐng)域的3D打印藥物制劑，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。