瑞金醫(yī)院 X 東華大學(xué) Nature Medicine|3D打印輔助制造可灌注的多功能心外膜裝置用...

本周，上海瑞金醫(yī)院葉曉峰、趙強和東華大學(xué)游正偉團隊在Natue Medicine上發(fā)表題為“A perfusable, multifunctional epicardial device improves cardiac function and tissue repair”的文章。

摘要：盡管在心肌梗死（MI）后進行心臟修復(fù)的技術(shù)有所進步，但仍需要開發(fā)新的綜合治療方法。在這項研究中，研究者設(shè)計了一種可灌注的多功能心外膜裝置（PerMed），該裝置由可生物降解的彈性貼片（BEP），可滲透的分層微通道網(wǎng)絡(luò)（PHM）和能夠從皮下植入泵中輸送治療劑的系統(tǒng)組成。BEP植入心外膜后，旨在為心室重構(gòu)提供機械環(huán)境，而PHM則旨在促進血管生成并允許修復(fù)細(xì)胞浸潤。在心肌梗死的大鼠模型中，PerMed的植入改善了心室功能。與泵連接后，PerMed可使血小板源性生長因子BB有針對性，持續(xù)穩(wěn)定地釋放，與沒有泵的設(shè)備相比，增強了心臟修復(fù)的功效。研究者還證明了在豬中進行微創(chuàng)外科PerMed植入的可行性，證明了其有望用于臨床轉(zhuǎn)化以治療心臟病的前景。

文章簡述

心臟修復(fù)是對缺血性心肌細(xì)胞壞死的保護性反應(yīng)，包括LV重塑，血運重建和傷口愈合。因此，修復(fù)過程的治療性調(diào)節(jié)有望為預(yù)防心衰和改善患者預(yù)后提供希望。迄今為止，尚無可同時對梗塞心肌產(chǎn)生全面治療作用的心臟補丁。

為了克服上述障礙，研究者設(shè)計了一種可灌注的多功能心外膜裝置，稱為PerMed，該裝置使用BEP，PHM和輸送系統(tǒng)進行組裝。BEP表現(xiàn)出仿生的彈性和強度，為梗塞的心肌提供機械環(huán)境，以限制不良的LV重塑并促進組織修復(fù)。PHM是具有分層多孔微通道網(wǎng)絡(luò)的仿生微脈管系統(tǒng)，可促進血管生成并誘導(dǎo)修復(fù)性細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）的浸潤。而且，由于其固有的長期傳質(zhì)能力和微孔結(jié)構(gòu)，PHM可以用作治療劑的庫，包括藥物，基因和生長因子。因此，研究者為PerMed設(shè)計了可控的遞送系統(tǒng)，以實現(xiàn)治療劑的持續(xù)釋放。憑借這些優(yōu)勢，PerMed建立了協(xié)同的機械和生物學(xué)環(huán)境，可有效降低壁應(yīng)力和心肌細(xì)胞凋亡，改善LV應(yīng)變并促進血運重建和心臟代謝。由于其合適的機械性能和良好的彈性，PerMed具有適合微創(chuàng)外科手術(shù)植入的結(jié)構(gòu)。研究者還為PerMed設(shè)計了一個匹配的爪形固定器，可以輕松牢固地固定在較大動物（豬）模型的心外膜表面，這已經(jīng)顯示出可用于臨床治療心臟病的潛力。

血運重建是心肌梗死后心臟修復(fù)至關(guān)重要的，在這項研究中，我們試圖通過機械刺激和結(jié)構(gòu)啟動促進微脈管系統(tǒng)的形成。PHM為內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞附著和增殖提供了微通道結(jié)構(gòu)。BEP提供了機械線索來引導(dǎo)和穩(wěn)定新血管。這種協(xié)同的機械和生物環(huán)境有助于血運重建。更重要的是，不同的機械提示會發(fā)揮不同的促血管生成作用。我們假設(shè)存在兩種潛在的機制。首先，在傷口收縮介導(dǎo)的血管生成過程中，成肌纖維細(xì)胞產(chǎn)生了生物力學(xué)線索�？紤]到機械提示對肌成纖維細(xì)胞的不同影響，肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的組織張力可能導(dǎo)致血管形成。第二，環(huán)境的機械剛度可以直接影響血管網(wǎng)絡(luò)的形成。一些研究表明，相對較軟的凝膠可改善血管形成，而剛性基質(zhì)則不能導(dǎo)致血管形成。在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)PerMed（PGS / PCL）組的膠原III /膠原I比率高于其他組，這表明較軟的PerMed（PGS / PCL）更適合血管形成。

支架的灌注效果

支架各種性能表征

在MI大鼠模型中，PerMed裝置改善了心臟功能的恢復(fù)，并限制了不良的左室重塑。

PerMed植入后壁應(yīng)力，徑向和周向應(yīng)變以及膠原亞型的區(qū)域評估。

傷口愈合是心肌梗死后清除壞死性心肌細(xì)胞對纖維化疤痕形成的修復(fù)反應(yīng)。在這項研究中，PerMed（PGS / PCL）組的疤痕中膠原III /膠原I的比例增加，表明其相對較好的收縮性。對機械參數(shù)（包括LV E cc，LV E rr和LVWT）的分析顯示出相似的效果。膠原蛋白的更新已顯示受成肌纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)。這些細(xì)胞的起始和分化發(fā)生在響應(yīng)于機械線索。在這項研究中，成肌纖維細(xì)胞的數(shù)量增加了，在PerMed組，尤其是PerMed（PGS / PCL）組中，巨噬細(xì)胞經(jīng)歷了從M1到M2的早期轉(zhuǎn)變。此外，差異也可能是不同材料類型之間炎癥差異的結(jié)果，也可能是兩者的組合。

PerMed（PGS / PCL）設(shè)備可改善血管生成和心臟代謝，并減少心肌細(xì)胞凋亡

PerMed是一種可補充的輸送系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)，可以隨時更換泵以根據(jù)需要更換灌注的物質(zhì)。值得注意的是，最近報道了一種名為Therepi系統(tǒng)的心外膜儲庫，以實現(xiàn)有針對性的心臟治療。與Therepi系統(tǒng)類似，PerMed也是可補充的輸送系統(tǒng)，但具有一些額外的優(yōu)勢。首先，與間歇給藥方法不同，PerMed可以通過便攜式泵實現(xiàn)28 d的穩(wěn)定持續(xù)灌流。其次，PHM直接與心外膜表面接觸，誘導(dǎo)微血管網(wǎng)絡(luò)浸潤并增強對梗塞心肌的血液供應(yīng)。相反，Therepi系統(tǒng)通過半透膜與心臟組織分開。最后，由于PerMed具有可生物降解的材料（PCL，PGS和明膠），因此在拔出導(dǎo)管后最終可以進行生物降解，而Therepi系統(tǒng)則被不可降解的材料密封。就用于輸液的泵而言，可植入和可再填充泵是合適的選擇，例如Alzet滲透泵和Bio Leonheardt的干細(xì)胞泵。此外，便攜式泵也是適用的�；�于胰島素泵的新型便攜式泵的設(shè)計與制造是可能的。

PerMed靶向釋放系統(tǒng)用于持續(xù)釋放治療試劑的性能。

微創(chuàng)外科手術(shù)植入和心臟補丁固定已被視為臨床轉(zhuǎn)化的重要步驟。當(dāng)前，通過套管針將貼劑遞送到胸腔中是容易實現(xiàn)的。然而，將貼片容易且牢固地固定在心外膜表面是主要的挑戰(zhàn)。固定的電位的方法包括注射通過針頭，使用間斷縫合的和使用纖維蛋白膠的在胸腔鏡引導(dǎo)下。多點注射會導(dǎo)致由于心室壁穿透而導(dǎo)致大量出血的風(fēng)險。同樣，間斷縫合會帶來大量出血的風(fēng)險，并增加了微創(chuàng)手術(shù)的難度。纖維蛋白膠的使用被認(rèn)為是一種非侵入性方法，但是固定性和可操作性仍然是主要問題。基于這些考慮，研究者設(shè)計了一個匹配的固定器。借助帶有多個帶刺針的爪形臂，PerMed可以輕松而牢固地固定在心外膜表面。此外，可以根據(jù)諸如cMRI檢查的術(shù)前成像檢查的結(jié)果來定制爪形臂的長度和數(shù)量。即使這樣，固定器也會造成心臟損害，例如穿孔和破裂。

先進的PerMed裝置在豬中的微創(chuàng)手術(shù)植入。

盡管取得了令人鼓舞的結(jié)果，但這項研究仍存在一些局限性：

首先，在植入后28天評估PerMed的治療效果。因此，考慮到PerMed的生物降解作用，需要更長的隨訪時間來確定PerMed的長期治療效果。盡管僅在28天內(nèi)評估了心臟功能，但PerMed（PGS / PCL）可以有效地改善左室重塑。

其次，盡管與MI組相比，PerMed（PCL / PGS）組的LV直徑和體積減小，但這些指標(biāo)仍高于假手術(shù)組，這表明應(yīng)該優(yōu)化PerMed（PGS / PCL） ，例如采用干細(xì)胞。

第三，PerMed植入后存在心包粘連。盡管已經(jīng)開發(fā)了一些商業(yè)產(chǎn)品，但至今尚無批準(zhǔn)用于預(yù)防心包粘連的產(chǎn)品，這對于PerMed的應(yīng)用是一個潛在的問題。

最后，研究者設(shè)計了一個由鎳鈦合金制成的爪形固定器，將PerMed固定在心外膜表面。對于臨床轉(zhuǎn)化而言，由可吸收和生物相容性金屬制成的可生物降解的爪形固定器可能會很有吸引力。

參考文獻(xiàn)Huang, S., Lei, D.,Yang, Q. et al. A perfusable, multifunctional epicardial device improvescardiac function and tissue repair. Nat Med 27, 480–490 (2021).https://doi.org/10.1038/s41591-021-01279-9（點擊文末閱讀原文查看英文原文）



文章來源：微信公眾號  上普生物