綜述：3D打印技術(shù)在兒童結(jié)核病治療上的應(yīng)用

導(dǎo)讀：增材制造技術(shù)正在重新定義兒童結(jié)核病 (TB) 治療的格局，它能夠?qū)崿F(xiàn)個(gè)性化藥物輸送、改進(jìn)手術(shù)計(jì)劃并定制教育工具。

2025年8月6日，南極熊獲悉，來自印度旁遮普邦瑪哈拉賈蘭吉特辛格技術(shù)大學(xué) (MaharajaRanjit Singh Punjab Technical University)、奇特卡拉大學(xué)(Chitkara University)和Thincr Technologies 的一組研究人員在ScienceDirect上發(fā)表的一篇綜述中收集了大量證據(jù)，重點(diǎn)介紹了如何利用 3D 打印技術(shù)應(yīng)對兒童結(jié)核病的臨床和藥物挑戰(zhàn)。

綜述論文題為“Pioneering era in paediatrictuberculosis: Utilization of 3D printing technology”，發(fā)表在《Annals of 3D Printed Medicine》期刊上。

論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stlm.2025.100214

與成人結(jié)核病不同，兒科病例通常涉及肺外表現(xiàn)，這使得診斷和治療更加困難。兒童很少產(chǎn)生痰液進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)檢測，常見癥狀通常不具特異性。2020年，美國疾病控制與預(yù)防中心報(bào)告稱，美國14歲以下兒童中有317例結(jié)核病病例。大多數(shù)感染者為1至4歲的兒童，10至14歲的青少年也占了相當(dāng)大的比例。在許多國家，診斷基礎(chǔ)設(shè)施的匱乏加劇了這些挑戰(zhàn)。研究人員目前正在應(yīng)用增材制造技術(shù)來制造定制解剖模型、局部給藥植入物和響應(yīng)式口服給藥系統(tǒng)，以克服這些障礙。

△圖形摘要。圖片來自 ScienceDirect。

一項(xiàng)研究采用熔融沉積成型 (FDM) 技術(shù)開發(fā)了口服異煙肼片。這些片劑的釋放時(shí)間范圍從 40 分鐘到 800 分鐘以上不等，具體取決于打印密度和聚合物成分。研究團(tuán)隊(duì)使用熱熔擠出絲材，并加入羥丙基纖維素和其他藥用聚合物，從而實(shí)現(xiàn)了可控定制，而無需改變藥物配方本身。

另一研究小組設(shè)計(jì)了具有截頭六面體結(jié)構(gòu)的3D打印支架，用于治療脊柱結(jié)核。這些支架與由羥基磷灰石、明膠和鏈霉素制成的可注射骨替代糊劑相結(jié)合。應(yīng)用后，復(fù)合材料的抗壓強(qiáng)度從1.5 MPa增加到近4.8 MPa，鏈霉素釋放量在4.9%至6.5%之間，足以局部殺滅結(jié)核菌。掃描電子顯微鏡的表面分析證實(shí)了糊劑已完全融入多孔晶格中。

△熔融沉積模型示意圖。圖片來自 ScienceDirect。

此外，研究人員還利用聚乳酸和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯支架制作了一個(gè)功能性脊柱單元替代物，并嵌入載有利福平和左氧氟沙星的水凝膠。在60天的體內(nèi)研究中，植入物在與周圍組織整合的同時(shí)，保持了機(jī)械強(qiáng)度并持續(xù)釋放抗生素。此外，還添加了富血小板血漿，以促進(jìn)椎間盤成分的再生。

在診斷領(lǐng)域，一個(gè)團(tuán)隊(duì)利用3D打印組件開發(fā)了一臺倒置顯微鏡，用于支持結(jié)核病培養(yǎng)分析的MODS檢測。另一個(gè)項(xiàng)目將便攜式紫外熒光裝置與3D打印外殼和智能手機(jī)輔助成像相結(jié)合，用于日出式SmartAmp核酸檢測。系統(tǒng)可識別濃度低至每微升10飛克的結(jié)核病DNA，并在45分鐘內(nèi)得出結(jié)果。

△潛伏性結(jié)核病。圖片來自 ScienceDirect。

結(jié)核病藥物遞送系統(tǒng)的材料選擇不斷擴(kuò)展。一種支架設(shè)計(jì)將介孔生物活性陶瓷與聚(3-羥基丁酸酯-3-羥基己酸酯)相結(jié)合，用于在骨關(guān)節(jié)手術(shù)后局部遞送利福平和異煙肼。復(fù)合材料在12周內(nèi)穩(wěn)定釋放兩種藥物，維持組織濃度高于治療閾值，并且沒有肝腎毒性。組織學(xué)分析證實(shí)了支架降解和治療部位新骨生長。

另一項(xiàng)研究通過打印雙室雙層片劑探討了異煙肼和利福平之間的藥物相互作用。醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯用于包裹利福平，在腸道內(nèi)釋放，而羥丙基纖維素則使異煙肼在胃中立即釋放。這種物理隔離技術(shù)保持了藥物的穩(wěn)定性，并提高了聯(lián)合治療中的生物利用度。

△利用3D 打印技術(shù)制造的各種劑型或醫(yī)療器械。圖片來自 ScienceDirect。

另一個(gè)團(tuán)隊(duì)制作了一個(gè)四層植入物，異煙肼和利福平交替分層，用于分階段釋放藥物。每種化合物在8至12天之間以交錯(cuò)的時(shí)間間隔達(dá)到血漿峰濃度。體內(nèi)測試證實(shí)，植入物具有生物相容性，并且不會(huì)干擾干細(xì)胞增殖。

打印技術(shù)因應(yīng)用而異。FDM 因其易獲取性以及與藥用級聚合物的兼容性，在平板電腦和口腔系統(tǒng)領(lǐng)域仍然占據(jù)主導(dǎo)地位。對于植入物和解剖支架，選擇性激光燒結(jié) (SLS) 和立體光刻 (SLA) 可提供更精細(xì)的分辨率和更復(fù)雜的幾何形狀。診斷設(shè)備通常利用數(shù)字光處理和 SLA 來創(chuàng)建用于微流體或成像目的的精確外殼和功能通道。

△選擇性激光燒結(jié)示意圖。圖片來自 ScienceDirect。

材料策略也各不相同。聚己內(nèi)酯、羥基磷灰石、明膠和復(fù)合陶瓷常用于結(jié)構(gòu)應(yīng)用。對于口服藥物輸送，羥丙基甲基纖維素和羥丙甲纖維素等聚合物因其可調(diào)節(jié)的溶解特性而常見。最近的研究探索了金屬有機(jī)骨架和納米復(fù)合材料，以將機(jī)械強(qiáng)度與藥物控制釋放相結(jié)合。

一種專為脊柱結(jié)核病設(shè)計(jì)的載藥支架采用陶瓷骨結(jié)構(gòu)，表面涂覆由德拉馬尼、莫西沙星和吡嗪酰胺組成的三重藥物混合物，混合物懸浮于聚乳酸-乙醇酸共聚物中。骨結(jié)構(gòu)既能提供結(jié)構(gòu)支撐，又能實(shí)現(xiàn)抗生素的靶向輸送。另一項(xiàng)研究表明，3D打印微針陣列可以經(jīng)皮給藥利福平，避免在胃腸道降解，并提高藥物依從性。此外，還測試了一種基于水凝膠的貼劑，用于經(jīng)皮輸送槲皮素，以減少肺結(jié)核患者的氧化性肺損傷。

△3D打印定制藥物配方。圖片來自ScienceDirect。

盡管這些系統(tǒng)前景光明，但只有一小部分實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模生產(chǎn)或獲得監(jiān)管部門的審核。大多數(shù)設(shè)備需要專門的設(shè)備和配方專業(yè)知識，打印條件的變化會(huì)影響可重復(fù)性。在這些解決方案廣泛應(yīng)用之前，必須驗(yàn)證質(zhì)量控制和生物相容性，尤其是在劑量精度和安全性至關(guān)重要的兒科環(huán)境中。

盡管存在這些限制，許多團(tuán)體仍在努力標(biāo)準(zhǔn)化打印參數(shù)并制定臨床驗(yàn)證方案。人們對分散式生產(chǎn)模式的興趣日益濃厚，這種模式由醫(yī)院或地區(qū)診所現(xiàn)場生產(chǎn)定制的植入物或藥片。這對于供應(yīng)鏈?zhǔn)芟薜牡貐^(qū)尤其有益。