卡內(nèi)基梅隆大學團隊在Science Translational Medicine|生物3D打印人體組織及其臨床...

生物三維(3D)打印技術是一種變革性的工程組織技術，可用于病理模型構建和藥物篩選，以及構建用于修復、再生和替代的組織和器官。近日，一篇名為“3D-bioprinted human tissue and the path toward clinical translation”的文章由卡內(nèi)基梅隆大學的Adam w. Feinberg教授研究團隊在Science Translational Medicine (IF=19.34)上發(fā)表。這篇綜述討論了生物3D打印技術的先進性，面臨的關鍵挑戰(zhàn)和向臨床轉化的里程碑事件預測。

自組織工程發(fā)展以來，對體外疾病模型構建到體內(nèi)器官修復再生和替代的探索就從未停止。然而，迄今為止很少有技術可以復制復雜的組織結構和細胞空間異質(zhì)性，所以我們距離重建生理功能還有較長的路程。在過去的十年中，生物三維(3D)打印作為一種生物制造方法獲得迅速發(fā)展，能夠以前所未有的精確度空間受控地沉積三維生物材料和細胞。與傳統(tǒng)的組織工程方法相比，生物3D打印可以憑借計算機輔助設計(CAD)軟件和多軸運動平臺硬件創(chuàng)建具有高度復雜性的三維結構。另外值得一提的是，生物3D打印能夠直接利用醫(yī)學成像數(shù)據(jù)，例如X射線計算機斷層成像(CT)或磁共振成像(MRI)創(chuàng)建患者特定的解剖模型，為不同患者量身定制器官或組織。該綜述聚焦于生物3D打印建立大塊人體組織的概念驗證和應用，闡述了臨床轉化道路上長期存在的挑戰(zhàn)。

生物3D打印組織結構與功能的研究進展

關鍵在于理解組織和器官是由包含在膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、生長因子等等的 ECM 中的細胞組成的。而打印技術的關鍵是使得建立≥1cm3的大體積人體組織成為可能。血管網(wǎng)絡是支持高密度、大體積的組織的生存能力所必需的，也是3D 生物打印技術取得多項進展的一個應用領域。為了規(guī)范化生產(chǎn)生物3D打印組織，過程中和過程后的質(zhì)量控制必不可少，以確保組織結構和功能的完好。

了解生物3D生物打印組織的臨床轉化監(jiān)管環(huán)境

脫細胞生物三維打印支架被認為是需要性能標準特殊控制(如生物相容性、無菌和保質(zhì)期)、非臨床性能評估和體內(nèi)性能評估的第二類醫(yī)療器械。細胞化的生物3D打印組織可能被認為是需要完全上市前批準(PMA)的 III 類醫(yī)療器械，如果確定為與目前市場上的產(chǎn)品不同的新產(chǎn)品，則將自動被歸類為此類。FDA曾出臺過有關于3D打印醫(yī)療設備的指導方針，以幫助該類產(chǎn)品獲得監(jiān)管批準，與生物打印有關的幾個指導方針包括: (i)在批內(nèi)和批間進行過程中監(jiān)測，后處理評估和最終產(chǎn)品測試的質(zhì)量監(jiān)測; (ii)驗證特定患者設備的幾何和材料參數(shù)；(iii)通過設備制造參數(shù)和數(shù)字設計驗證數(shù)據(jù)質(zhì)量和特征解析度; 以及(iv)生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品評估，以在不損害整個批次的情況下識別有缺陷的產(chǎn)品。

預測生物3D打印組織的臨床轉化主要里程碑時間表

其次是僅由少數(shù)細胞類型和生物墨水組成的簡單組織，其可能類似于含有 FDA 批準用于治療用途的細胞組合器械，如組織工程皮膚 Epicel (培養(yǎng)的表皮自體移植物) ，TransCyte (膠原包被的成纖維細胞衍生的臨時皮膚替代品)和組織工程軟骨MACI (豬膠原膜上的自體培養(yǎng)軟骨細胞)。生物打印的皮膚和軟骨可以采取類似的策略，以獲得510(k)的許可。有望在5年內(nèi)實現(xiàn)臨床轉化，雖然在商業(yè)上是可行的，但是生物3D打印組織需要一些超過現(xiàn)有的醫(yī)療設備的優(yōu)勢，如降低成本或改善效果。

最后的里程碑事件是生物3D打印全尺寸組織和器官并完成人體臨床試驗。盡管這是該領域的最終目標，但考慮到預期的挑戰(zhàn)，實現(xiàn)這一目標的時間很難預測，功能有限的組織構建至少需要10年，而完成監(jiān)管批準的3期臨床試驗至少需要20年。一些公司已經(jīng)在推進上述技術，2022年初，3D Bio首次將由患者來源的軟骨細胞生物3D打印組成的耳朵植入人體，以匹配患者對側耳朵的大小和形狀，并將其作為1/2A 期臨床試驗的一部分。盡管生物3D打印制造的耳朵長期保持其形狀的能力仍有待評估且這項研究尚未通過同行評審的出版物公開，但這仍然標志著該領域的一個重要里程碑。越來越多的公司也關注著組織和器官的臨床轉化，包括3D Systems 和肺生物工程在移植級肺部的合作; Poietis 開發(fā)生物工程皮膚; FluidForm 制造功能性心臟瓣膜，可收縮心肌和促再生的ECM支架。

圖2. 生物3D打印構建體的臨床轉化里程碑事件的前瞻時間表。

結論和展望

但臨床轉化方面仍然存在相當大的挑戰(zhàn)，具體包括多種類型細胞的整合，建立功能完整的跨尺度脈管系統(tǒng)，并實現(xiàn)良好的組織功能。未來臨床轉化的成功將需要大量的投資構建一個可行的產(chǎn)業(yè)鏈。一些學術機構也正在建造研究中心，例如由國立衛(wèi)生研究院資助的復雜組織工程中心，該中心與馬里蘭大學學院市分校、萊斯大學、維克森林大學、梅奧診所以及卡內(nèi)基梅隆大學合作致力于生物3D打印人體組織移植的臨床轉化。3D 生物3D打印人體組織在技術上是否可行已不再是一個問題，需要關注的是哪些具體產(chǎn)品將首先成功地實現(xiàn)臨床轉化。

參考文獻

Bliley J M, Shiwarski D J, Feinberg A W. 3D-bioprinted human tissue and the path toward clinical translation[J]. Science Translational Medicine, 2022, 14(666):eabo7047.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abo7047