卡內(nèi)基梅隆大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine|生物3D打印人體組織及其臨床...

生物三維(3D)打印技術(shù)是一種變革性的工程組織技術(shù)，可用于病理模型構(gòu)建和藥物篩選，以及構(gòu)建用于修復(fù)、再生和替代的組織和器官。近日，一篇名為“3D-bioprinted human tissue and the path toward clinical translation”的文章由卡內(nèi)基梅隆大學(xué)的Adam w. Feinberg教授研究團(tuán)隊(duì)在Science Translational Medicine (IF=19.34)上發(fā)表。這篇綜述討論了生物3D打印技術(shù)的先進(jìn)性，面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)和向臨床轉(zhuǎn)化的里程碑事件預(yù)測(cè)。

自組織工程發(fā)展以來(lái)，對(duì)體外疾病模型構(gòu)建到體內(nèi)器官修復(fù)再生和替代的探索就從未停止。然而，迄今為止很少有技術(shù)可以復(fù)制復(fù)雜的組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞空間異質(zhì)性，所以我們距離重建生理功能還有較長(zhǎng)的路程。在過(guò)去的十年中，生物三維(3D)打印作為一種生物制造方法獲得迅速發(fā)展，能夠以前所未有的精確度空間受控地沉積三維生物材料和細(xì)胞。與傳統(tǒng)的組織工程方法相比，生物3D打印可以憑借計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)(CAD)軟件和多軸運(yùn)動(dòng)平臺(tái)硬件創(chuàng)建具有高度復(fù)雜性的三維結(jié)構(gòu)。另外值得一提的是，生物3D打印能夠直接利用醫(yī)學(xué)成像數(shù)據(jù)，例如X射線計(jì)算機(jī)斷層成像(CT)或磁共振成像(MRI)創(chuàng)建患者特定的解剖模型，為不同患者量身定制器官或組織。該綜述聚焦于生物3D打印建立大塊人體組織的概念驗(yàn)證和應(yīng)用，闡述了臨床轉(zhuǎn)化道路上長(zhǎng)期存在的挑戰(zhàn)。

生物3D打印組織結(jié)構(gòu)與功能的研究進(jìn)展

關(guān)鍵在于理解組織和器官是由包含在膠原蛋白、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白多糖、生長(zhǎng)因子等等的 ECM 中的細(xì)胞組成的。而打印技術(shù)的關(guān)鍵是使得建立≥1cm3的大體積人體組織成為可能。血管網(wǎng)絡(luò)是支持高密度、大體積的組織的生存能力所必需的，也是3D 生物打印技術(shù)取得多項(xiàng)進(jìn)展的一個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域。為了規(guī)范化生產(chǎn)生物3D打印組織，過(guò)程中和過(guò)程后的質(zhì)量控制必不可少，以確保組織結(jié)構(gòu)和功能的完好。

了解生物3D生物打印組織的臨床轉(zhuǎn)化監(jiān)管環(huán)境

脫細(xì)胞生物三維打印支架被認(rèn)為是需要性能標(biāo)準(zhǔn)特殊控制(如生物相容性、無(wú)菌和保質(zhì)期)、非臨床性能評(píng)估和體內(nèi)性能評(píng)估的第二類(lèi)醫(yī)療器械。細(xì)胞化的生物3D打印組織可能被認(rèn)為是需要完全上市前批準(zhǔn)(PMA)的 III 類(lèi)醫(yī)療器械，如果確定為與目前市場(chǎng)上的產(chǎn)品不同的新產(chǎn)品，則將自動(dòng)被歸類(lèi)為此類(lèi)。FDA曾出臺(tái)過(guò)有關(guān)于3D打印醫(yī)療設(shè)備的指導(dǎo)方針，以幫助該類(lèi)產(chǎn)品獲得監(jiān)管批準(zhǔn)，與生物打印有關(guān)的幾個(gè)指導(dǎo)方針包括: (i)在批內(nèi)和批間進(jìn)行過(guò)程中監(jiān)測(cè)，后處理評(píng)估和最終產(chǎn)品測(cè)試的質(zhì)量監(jiān)測(cè); (ii)驗(yàn)證特定患者設(shè)備的幾何和材料參數(shù)；(iii)通過(guò)設(shè)備制造參數(shù)和數(shù)字設(shè)計(jì)驗(yàn)證數(shù)據(jù)質(zhì)量和特征解析度; 以及(iv)生產(chǎn)過(guò)程中的產(chǎn)品評(píng)估，以在不損害整個(gè)批次的情況下識(shí)別有缺陷的產(chǎn)品。

預(yù)測(cè)生物3D打印組織的臨床轉(zhuǎn)化主要里程碑時(shí)間表

其次是僅由少數(shù)細(xì)胞類(lèi)型和生物墨水組成的簡(jiǎn)單組織，其可能類(lèi)似于含有 FDA 批準(zhǔn)用于治療用途的細(xì)胞組合器械，如組織工程皮膚 Epicel (培養(yǎng)的表皮自體移植物) ，TransCyte (膠原包被的成纖維細(xì)胞衍生的臨時(shí)皮膚替代品)和組織工程軟骨MACI (豬膠原膜上的自體培養(yǎng)軟骨細(xì)胞)。生物打印的皮膚和軟骨可以采取類(lèi)似的策略，以獲得510(k)的許可。有望在5年內(nèi)實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，雖然在商業(yè)上是可行的，但是生物3D打印組織需要一些超過(guò)現(xiàn)有的醫(yī)療設(shè)備的優(yōu)勢(shì)，如降低成本或改善效果。

最后的里程碑事件是生物3D打印全尺寸組織和器官并完成人體臨床試驗(yàn)。盡管這是該領(lǐng)域的最終目標(biāo)，但考慮到預(yù)期的挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的時(shí)間很難預(yù)測(cè)，功能有限的組織構(gòu)建至少需要10年，而完成監(jiān)管批準(zhǔn)的3期臨床試驗(yàn)至少需要20年。一些公司已經(jīng)在推進(jìn)上述技術(shù)，2022年初，3D Bio首次將由患者來(lái)源的軟骨細(xì)胞生物3D打印組成的耳朵植入人體，以匹配患者對(duì)側(cè)耳朵的大小和形狀，并將其作為1/2A 期臨床試驗(yàn)的一部分。盡管生物3D打印制造的耳朵長(zhǎng)期保持其形狀的能力仍有待評(píng)估且這項(xiàng)研究尚未通過(guò)同行評(píng)審的出版物公開(kāi)，但這仍然標(biāo)志著該領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑。越來(lái)越多的公司也關(guān)注著組織和器官的臨床轉(zhuǎn)化，包括3D Systems 和肺生物工程在移植級(jí)肺部的合作; Poietis 開(kāi)發(fā)生物工程皮膚; FluidForm 制造功能性心臟瓣膜，可收縮心肌和促再生的ECM支架。

圖2. 生物3D打印構(gòu)建體的臨床轉(zhuǎn)化里程碑事件的前瞻時(shí)間表。

結(jié)論和展望

但臨床轉(zhuǎn)化方面仍然存在相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，具體包括多種類(lèi)型細(xì)胞的整合，建立功能完整的跨尺度脈管系統(tǒng)，并實(shí)現(xiàn)良好的組織功能。未來(lái)臨床轉(zhuǎn)化的成功將需要大量的投資構(gòu)建一個(gè)可行的產(chǎn)業(yè)鏈。一些學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)也正在建造研究中心，例如由國(guó)立衛(wèi)生研究院資助的復(fù)雜組織工程中心，該中心與馬里蘭大學(xué)學(xué)院市分校、萊斯大學(xué)、維克森林大學(xué)、梅奧診所以及卡內(nèi)基梅隆大學(xué)合作致力于生物3D打印人體組織移植的臨床轉(zhuǎn)化。3D 生物3D打印人體組織在技術(shù)上是否可行已不再是一個(gè)問(wèn)題，需要關(guān)注的是哪些具體產(chǎn)品將首先成功地實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)

Bliley J M, Shiwarski D J, Feinberg A W. 3D-bioprinted human tissue and the path toward clinical translation[J]. Science Translational Medicine, 2022, 14(666):eabo7047.

https://doi.org/10.1126/scitranslmed.abo7047