機(jī)遇與挑戰(zhàn)并存，3D打印如何助力藥物制劑研發(fā)和生產(chǎn)？

來源：21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道

近年來，通過不斷的技術(shù)創(chuàng)新和材料研究，3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域不僅在小分子固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)中可以實(shí)現(xiàn)廣泛應(yīng)用，研發(fā)出更好的藥物產(chǎn)品，也將在生物制劑，如多肽、抗體和核酸藥物等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的潛力。

德國默克與三迭紀(jì)聯(lián)合署名文章Advancing Extrusion-Based 3D Printing for Drug Production通過對(duì)擠出式3D打印技術(shù)原理的深度剖析，闡述了3D打印技術(shù)在藥物制劑開發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用和優(yōu)勢(shì)。此外，文章首次披露，通過MED®技術(shù)和Merck輔料相結(jié)合，成功實(shí)現(xiàn)了難溶藥物的增溶，并為提高體內(nèi)生物利用度這一制劑難題提供了技術(shù)解決方案。

南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡稱“三迭紀(jì)”）獨(dú)創(chuàng)的熱熔擠出沉積（MED®）技術(shù)可以在更溫和的工藝溫度條件下進(jìn)行3D打印藥物制劑的開發(fā)，并能夠通過復(fù)雜的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)多樣性的藥物釋放曲線。同時(shí)，應(yīng)用MED技術(shù)在藥物制劑連續(xù)化生產(chǎn)過程中的高一致性、高打印精度、條件溫和等的技術(shù)優(yōu)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)了默克藥用輔料Parteck® PVA MXP的高質(zhì)量打印。同時(shí)，研究也驗(yàn)證了SAFC® PVA輔料在增加難溶性藥物溶解度上的優(yōu)勢(shì)，Parteck® PVA MXP可實(shí)現(xiàn)難溶API的高載藥率和較好的增溶效果。

△三迭紀(jì)MED3D打印技術(shù)

由此可見，藥物3D打印在藥物設(shè)計(jì)、開發(fā)方面具備傳統(tǒng)制藥難以突破的能力，并推動(dòng)了個(gè)性化藥物篩選的發(fā)展，是最有能力改變藥物制造的下一代技術(shù)，但其在開發(fā)和應(yīng)用方面仍面對(duì)較大的挑戰(zhàn)。

對(duì)此，有證券機(jī)構(gòu)醫(yī)藥行業(yè)分析師指出，從研發(fā)設(shè)備（自己做3D打印機(jī)）和研究材料，到打印出來藥物之后再去測(cè)試新劑型在體外和體內(nèi)的數(shù)據(jù)，一步一步都走得很艱難。因此，如何真正把一種新的3D打印技術(shù)應(yīng)用于制藥的全鏈條，這是當(dāng)下面臨的挑戰(zhàn)。

“任何一種新興技術(shù)從開始出現(xiàn)到初步探索再到有一定行業(yè)熱度，幾乎都需要30年左右的時(shí)間。3D打印藥物是新興制藥技術(shù)，它所經(jīng)歷的發(fā)展歷程也遵循這樣的時(shí)間表。這批新興技術(shù)企業(yè)開始做這個(gè)事情的時(shí)候幾乎是三無狀態(tài)：一無工具（藥物3D打印機(jī)）；二無工業(yè)體系下的材料研究成果；三是打印出來的藥物新劑型也沒有研究基礎(chǔ)。（3D打印藥物的）三根支柱，打印機(jī)、材料和工藝參數(shù)，以及所要打成的藥物劑型在人體內(nèi)釋放的機(jī)制都沒有太多前人的積累。”該分析人士說道。

3D打印能否滿足個(gè)性化制藥？
作為一種數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，3D打印被認(rèn)為不僅具有高度數(shù)字化和連續(xù)化的屬性，能夠憑借其靈活性和便利性可以在較低的成本下，實(shí)現(xiàn)目標(biāo)需求量的藥物生產(chǎn)，以滿足臨床樣品生產(chǎn)、商業(yè)化產(chǎn)品生產(chǎn)和個(gè)性化給藥的需求。此外，可以通過對(duì)藥物釋放動(dòng)力學(xué)的預(yù)測(cè)來進(jìn)行藥物制劑及結(jié)構(gòu)的優(yōu)化，這也與制藥4.0（Pharma 4.0™）的理念高度契合。

同時(shí)，3D打印的可拓展性也意味著3D打印不僅能應(yīng)用于臨床和商業(yè)化生產(chǎn)，還能滿足個(gè)性化制藥需求，即根據(jù)每個(gè)患者的需求制備所需的劑量和釋放行為的藥物。因此，藥物3D打印技術(shù)的出現(xiàn)促進(jìn)了制藥領(lǐng)域更廣泛地應(yīng)用。

因此，也有專家總結(jié)了藥物研發(fā)的過程中存在著遞送、開發(fā)、制造三方面難題以及藥物3D打印技術(shù)的出現(xiàn)帶來的機(jī)遇。一方面，盡管藥物遞送歷史上已經(jīng)經(jīng)歷了多次迭代，但受限于制造工藝，它的設(shè)計(jì)空間仍非常有限，而3D打印的出現(xiàn)提供了更多設(shè)計(jì)和想象空間，并且可以用自由制造的方式突破原有的藥物三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的局限。

另一方面，藥物制劑開發(fā)周期長，通過3D打印的計(jì)算和制造手段配合藥物的臨床研究，能夠提升藥物的有效性和安全性，提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率。此外制藥技術(shù)受制造技術(shù)的影響，采用數(shù)字化的3D打印（增材制造技術(shù)）革新制藥的過程，能夠?qū)⒅扑幑に囎兊煤唵巍⒆詣?dòng)和智能，讓藥品質(zhì)量變的更可控，同時(shí)幫助藥企更高效的管理產(chǎn)線和生產(chǎn)過程，并降低人為因素對(duì)制藥的影響。

不過，盡管藥物3D生物打印技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于體外模型的構(gòu)建，但這項(xiàng)技術(shù)仍迫切需要克服許多技術(shù)難點(diǎn)和障礙，存在不可忽視的挑戰(zhàn)。

上述分析師指出，在技術(shù)開發(fā)方面，需要為滿足制藥要求和藥品法規(guī)而開發(fā)專用設(shè)備，還需對(duì)制藥工藝和藥物劑型設(shè)計(jì)進(jìn)行輔料研究，對(duì)藥物三維結(jié)構(gòu)新劑型的釋放機(jī)制進(jìn)行體內(nèi)外研究和驗(yàn)證，因此技術(shù)整體開發(fā)難度大，對(duì)人員要求高，需要諸多專業(yè)學(xué)科人才的通力合作。

盡管全球3D打印藥物行業(yè)仍處于萌芽期，但也絲毫不影響該領(lǐng)域的市場(chǎng)布局。據(jù)弗若斯特沙利文統(tǒng)計(jì)，目前全球約有50家企業(yè)和機(jī)構(gòu)先后進(jìn)入到藥物3D打印領(lǐng)域。不過，全球范圍內(nèi)將3D打印技術(shù)應(yīng)用到藥物產(chǎn)品商業(yè)化開發(fā)階段的只有兩家公司，美國的Aprecia和中國的三迭紀(jì)。而在此前，三迭紀(jì)宣布，公司首個(gè)3D打印藥物T19獲得國家藥監(jiān)局的藥物臨床試驗(yàn)（IND）批準(zhǔn)，適應(yīng)癥為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這也是我國首個(gè)獲批臨床的3D打印藥物。

藥物3D打印市場(chǎng)前景究竟如何？
沙利文發(fā)布的《藥物3D打印行業(yè)報(bào)告》指出，藥物3D打印技術(shù)作為一種新興技術(shù)，可應(yīng)用于固體制劑領(lǐng)域，固體制劑以小分子藥物為主導(dǎo)。近年來，小分子藥物市場(chǎng)增長較快， 2016-2019年，全球市場(chǎng)規(guī)模從9,328億美元增長至10,380億美元，中國市場(chǎng)規(guī)模從7,226億人民幣增長至8,190億人民幣。2020年，新冠疫情影響了醫(yī)藥流通，全球和中國的市場(chǎng)規(guī)模均出現(xiàn)小幅下降。預(yù)計(jì)市場(chǎng)規(guī)模會(huì)持續(xù)增長，全球市場(chǎng)規(guī)模于2025年增長至11,813億美元，中國市場(chǎng)規(guī)模于2025年增長至9,752億人民幣。

相較于傳統(tǒng)固體制劑，3D打印藥物能夠更好的控制藥物釋放，提高藥物療效，減輕藥物副作用，以及降低給藥頻次。目前已有數(shù)款3D打印藥物IND獲批進(jìn)入臨床階段，未來隨著更多3D打印藥物的商業(yè)化，將為患者提供更好的用藥選擇，在以小分子為主的固體制劑市場(chǎng)中加速拓展及應(yīng)用。

而在近日，三迭紀(jì)與德國默克發(fā)表聯(lián)合署名文章透露了雙方的合作成果和后續(xù)機(jī)會(huì)，通過MED®技術(shù)和Merck輔料相結(jié)合，成功實(shí)現(xiàn)了難溶藥物的增溶，并為提高體內(nèi)生物利用度這一制劑難題提供了技術(shù)解決方案。此外，三迭紀(jì)和默克將共同探索利用3D打印技術(shù)在藥物產(chǎn)品開發(fā)以及特殊的藥物制劑開發(fā)中的應(yīng)用，比如兒童疾病領(lǐng)域的3D打印藥物制劑開發(fā)，包括但不限于不同口味的各種片劑和咀嚼片。

實(shí)際上，在制藥行業(yè)，新技術(shù)從發(fā)現(xiàn)到臨床應(yīng)用，需經(jīng)歷數(shù)十年甚至更長時(shí)間的試錯(cuò)、改進(jìn)和發(fā)展。自1996年全球第一家藥物3D打印公司成立以來，行業(yè)經(jīng)歷20多年的發(fā)展，3D打印藥物已從科學(xué)假想變成現(xiàn)實(shí)。如今，藥物3D打印憑借數(shù)字化、個(gè)性化的制造方式，為占據(jù)藥物市場(chǎng)半壁江山的固體制劑的發(fā)展注入新動(dòng)力和新模式。目前，藥物3D打印行業(yè)內(nèi)公司在技術(shù)路線上并不相同，各有其技術(shù)偏好，并沿著其各自的商業(yè)發(fā)展方向進(jìn)行開發(fā)。藥物3D打印行業(yè)主要發(fā)展方向?yàn)橐?guī)模化生產(chǎn)和個(gè)性化制藥。

△三迭紀(jì)MED3D打印連續(xù)制藥產(chǎn)線

同時(shí)，藥物3D打印生產(chǎn)過程連續(xù)化、數(shù)字化，是各國監(jiān)管部門所推進(jìn)的產(chǎn)業(yè)改革方向，有利于藥物3D打印技術(shù)的長遠(yuǎn)發(fā)展。理想情況下，片劑結(jié)構(gòu)的數(shù)字化設(shè)計(jì)和精準(zhǔn)的調(diào)控將能夠?qū)崿F(xiàn)準(zhǔn)確的程序化釋藥，而數(shù)字化的制造解決方案將能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)過程中的實(shí)時(shí)檢測(cè)和放行，提高生產(chǎn)效率，降低生產(chǎn)成本。通過提高控制的準(zhǔn)確性，3D打印技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向遞送并控制藥物釋放，從而實(shí)現(xiàn)高精度制造，生產(chǎn)高質(zhì)量、更安全、更可靠的藥物產(chǎn)品的最終目標(biāo)。

此外，盡管藥物3D打印領(lǐng)域，已有多家公司從不同對(duì)技術(shù)手段入手，齊頭并進(jìn)，但全面實(shí)現(xiàn)3D打印制藥技術(shù)的廣泛應(yīng)用還需要在多個(gè)行業(yè)以及多個(gè)領(lǐng)域的持續(xù)創(chuàng)新。通過采用多種技術(shù)相結(jié)合，利用不同的輔料并進(jìn)行不同的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可以進(jìn)一步拓寬3D打印技術(shù)的應(yīng)用場(chǎng)景。通過這樣的方式，3D打印技術(shù)將不僅可以實(shí)現(xiàn)小分子固體制劑的開發(fā)，也可以在生物制劑，如多肽、抗體和核酸藥物領(lǐng)域乃至更多的領(lǐng)域有所建樹。