華盛頓大學Kelly R. Stevens教授團隊在Nature Reviews Materials|跨尺度血管網(wǎng)絡(luò)的...

血管網(wǎng)絡(luò)幾乎遍布身體所有組織用于氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的輸送。血管網(wǎng)絡(luò)失調(diào)可能導致許多常見疾病，如高血壓、冠狀動脈疾病、糖尿病和癌癥。工程師們試圖利用工程方法創(chuàng)建血管網(wǎng)絡(luò)，用于組織再生、人類疾病建模和藥理學測試。然而，由于對血管結(jié)構(gòu)的理解不完全和制造的技術(shù)局限性，仍未有研究成功地制造工程化梯度血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。近日，一篇名為“Engineering the multiscale complexity of vascular networks”的文章由華盛頓大學的Kelly R. Stevens教授研究團隊在Nature Reviews Materials (IF=76.68)上發(fā)表。這篇綜述強調(diào)了材料的進步如何影響血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，并將梯度血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法分為工程化方法和自然驅(qū)動方法加以詳細介紹。

血管網(wǎng)絡(luò)的發(fā)生和特征
在胚胎發(fā)育過程中，當來自血島的成血管細胞群分化為內(nèi)皮細胞并形成內(nèi)部通道(管腔)時，血管網(wǎng)絡(luò)就會出現(xiàn)，然后相互吻合形成一個連接的分支網(wǎng)絡(luò)，稱為原始血管叢。這種內(nèi)皮細胞的合并和自我組裝被稱為血管發(fā)生(vasculogenesis)。然后，原始血管叢重塑以滿足代謝需求，具體方式為新的血管從具有高氧需求的組織中的現(xiàn)有血管中萌發(fā)，這一過程被稱為血管新生(angiogenesis)。血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)通稱為新血管化（neovascularization）。血管叢的重塑使血管網(wǎng)絡(luò)更有效率，一些血管合并和擴大，一些減少。隨后在分子信號和血液動力相互作用下，血管網(wǎng)絡(luò)逐漸成熟，其最突出特征是：結(jié)構(gòu)和細胞水平的不同血管層次形成。
血管生成完畢后，高代謝的實體組織和器官中的血管層次分為大血管(動脈和靜脈， 0.1-10.0 mm)和適配微血管循環(huán)的小血管(小動脈，小靜脈和毛細血管， 8-100 μm)。一般來說，大動脈和靜脈負責輸送血液進出心臟，它們有三個結(jié)構(gòu)獨特的擁有屬性: 內(nèi)皮化內(nèi)層、肌肉中層和膠原外(支持)層。隨后，血液進入小動脈進行微血管循環(huán)，完成總外周阻力調(diào)節(jié)。與動脈類似，小動脈也有三層，但厚度較小。總外周阻力由動脈和小動脈的肌肉層調(diào)節(jié)，收縮和擴張以匹配氧氣輸送速率和組織需求。隨后血液隨著小動脈進入毛細血管，通過單層內(nèi)皮細胞壁與周圍細胞發(fā)生氣體交換。缺氧和富含二氧化碳的血液進入毛細血管后流入小靜脈，這種小靜脈類似于小動脈，但是具有較薄的壁和彈性較小的組織。最后，血液進入大靜脈，最終回到心臟。

工程化方法構(gòu)筑血管網(wǎng)絡(luò)
1. 微型制造
微型制造方法能夠創(chuàng)建相對復雜的可灌注微流體網(wǎng)絡(luò)。主流方法為將光刻膠在硅片上圖案化以創(chuàng)建微通道管腔的拓撲特征，然后使用聚(二甲基硅氧烷)(PDMS)倒模產(chǎn)生可灌注微通道，模擬分支血管樣網(wǎng)絡(luò)，這種方法能夠復制血管拓撲的某些特征(連通性和幾何形狀) 。然而，PDMS 是一種合成材料，不能提供在天然血管基質(zhì)環(huán)境，并且不支持周圍組織(實質(zhì)細胞)或功能細胞的包裹。因此，部分研究在PDMS中創(chuàng)建了血管網(wǎng)絡(luò)圖案并將其作為模具在更具生物相容性的材料中創(chuàng)建微模制通道。
微型制造方法的主要限制是拓撲結(jié)構(gòu)只能二維制作平面上制造缺少三維結(jié)構(gòu)。為了克服這個限制，有研究使用逐層疊加的制造三維結(jié)構(gòu) (圖1b)。該方法中首先利用微型制造方法得到微道通然后堆疊，對齊和層壓形再次成型。已有研究借助此方法組裝了具有完整血管樣網(wǎng)絡(luò)的心臟組織，該網(wǎng)絡(luò)的入口和出口通道成功連接了大鼠股動脈和靜脈。
2. 激光降解與生物打印
為了克服微型制造的設(shè)計限制，激光降解和生物打印直接制造三維血管網(wǎng)絡(luò)。
在激光降解方法中，激光通過光柵作用于材料上，以局部空間降解水凝膠形成三維血管網(wǎng)絡(luò)。結(jié)合多光子顯微鏡，這種技術(shù)將局部降解限制在空間中的單一點，使用戶能夠“書寫”復雜和精確的含曲率特征的毛細管尺度三維微通道網(wǎng)絡(luò)(圖1c)。這種方法已經(jīng)被用于制造直徑小至5μm 的通道，這是人體中已知的最小血管的尺寸。這些微通道可以引導內(nèi)皮細胞長入形成毛細血管。雖然激光降解對于構(gòu)建相對較小的目標區(qū)域是有價值的，但是僅使用這種技術(shù)產(chǎn)生大血管梯度血管結(jié)構(gòu)仍然是不可能的。
鑒于創(chuàng)建更大體積組織的需求，3D打印憑借其快速制造空間血管網(wǎng)絡(luò)的潛力受到越來越多的關(guān)注 (圖1d)。然而，由于打印分辨率和擠壓時對細胞的剪切損傷的限制，這種技術(shù)無法完成精細血管網(wǎng)絡(luò)的打印。針對于這一問題，研究人員開發(fā)了打印“犧牲”材料的策略，創(chuàng)建血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)后將其嵌入更大的水凝膠中，細胞被包裹在大塊的水凝膠中，而不是打印的血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，之后將犧牲材料溶解以形成微流體血管網(wǎng)絡(luò)，管道內(nèi)壁也可以進行細胞接種。常見的犧牲墨水包括基于碳水化合物的玻璃， Pluronic F127和明膠，這些材料都兼顧了可打印性、打印分辨率和3D 血管拓撲結(jié)構(gòu)的復雜性。擠出生物打印的有限分辨率阻礙了其應(yīng)用于制造小于大小動脈(約200 μm)的管道。
研究人員頗具創(chuàng)造性的優(yōu)化了上述犧牲模板法，提出了名為FRESH的任意將打印材料擠入懸浮自愈水凝膠的打印方法，實質(zhì)為生物墨水在可溶性明膠支持浴完成擠出打印。第二代版本FRESH 2.0能夠打印直徑小至20μm 的無細胞膠原管腔結(jié)構(gòu)。該技術(shù)已被用于制造可灌注的多尺度血管網(wǎng)絡(luò)，以模擬冠狀動脈血管，管腔直徑小至100μm。盡管這在無細胞擠出生物打印的分辨率方面是一個相當大的飛躍，但是直接打印細胞仍然需要大得多的噴嘴尺寸(大約是細胞直徑的10倍)，因此分辨率仍然較低。此外，擠出打印用于血管網(wǎng)絡(luò)形成的另一挑戰(zhàn)是，較低的打印效率。雖然新興技術(shù)可能最終解決這一限制，但目前需要在制造時間和組織體積之間進行權(quán)衡。
立體光刻(SLA)打印提供了一種完全不同的生物打印方法，為大體積制造提供了額外的優(yōu)勢。通過在可光聚合的水凝膠前驅(qū)體內(nèi)投射 x-y 平面光，SLA 打印機可以一個平面一個平面地制造結(jié)構(gòu)從而快速構(gòu)建實體。SLA 用于生物打印最初受到了光穿透性過強通過多個打印層的限制，這阻止了空間血管網(wǎng)絡(luò)特征和許多拓撲細節(jié)的打印。為了解決這一問題，生物相容性食品安全染料被添加到預(yù)聚物浴中以限制光的穿透，使得打印成千上萬層具有復雜拓撲結(jié)構(gòu)的可灌注血管網(wǎng)絡(luò)成為可能。SLA 打印已被用于模擬相互關(guān)聯(lián)肺泡的3D 結(jié)構(gòu)和工程肝組織的分支管狀網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，證明了該方法可以復現(xiàn)復雜的自然拓撲的能力。然而，盡管在血管拓撲結(jié)構(gòu)的制作方面取得了相當大的進展，這種方法目前仍然局限于300μm打印分辨率。
諸如激光降解和生物打印等實體制造方法的進展使我們更接近于在“3D 打印器官”內(nèi)制造血管網(wǎng)絡(luò)的可能性。盡管每種技術(shù)仍然需要在材料、分辨率、打印時間或打印結(jié)構(gòu)尺寸方面進行權(quán)衡，但這些技術(shù)有望與器官芯片技術(shù)結(jié)合，進一步形成多尺度血管網(wǎng)絡(luò)。
3. 材料學考量
各種工程技術(shù)中所使用材料的生物相容性是制備血管網(wǎng)絡(luò)的一個重要考慮因素。這些材料課根據(jù)它們是天然來源還是合成水凝膠進行分類，現(xiàn)多用混合材料發(fā)揮兩者不同優(yōu)勢。
天然基質(zhì)材料如膠原蛋白、纖維蛋白、脫細胞細胞外間質(zhì)(ECM)或基質(zhì)膠提供細胞粘附位點，含有天然信號傳導能力，并可被細胞過程降解以允許水凝膠重塑，微型制造和擠壓生物打印已被用于在一些天然基質(zhì)中創(chuàng)建可灌注血管。值得注意的是，材料特性決定了天然聚合物與每種技術(shù)的兼容性，例如，微型制造技術(shù)要求材料在移除模具后的工藝和培養(yǎng)過程中能承受一定的壓力或剪切力保持拓撲特征。因此，較硬的材料(彈性模量較高的材料)更常用于微型制造(例如 > 10mg/ml纖維蛋白或5-6mg/ml膠原蛋白)。類似地，可打印性與保真度影響擠出打印材料的選擇，需考慮的參數(shù)主要包括材料的粘度、彈性恢復和剪切應(yīng)力下的流變行為。許多用于擠出打印的材料要么天然具有剪切變稀特性，要么被改性使其具有剪切變稀特性。這樣當材料穿過打印噴嘴時，其粘度在剪切應(yīng)力作用下降低。相反地，基于光的血管網(wǎng)絡(luò)制造方法，如層層光刻、多光子激光消融和 SLA 生物打印要求材料具有光活性。因此，主要是合成聚合物適配這些技術(shù)。例如，早期的光刻領(lǐng)域使用具有光交聯(lián)基團的合成聚乙二醇基材料，如聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)。當在光引發(fā)劑存在下暴露于光下時，這些材料形成共價交聯(lián)。光引發(fā)劑的選擇和濃度對材料的細胞相容性和細胞存活至關(guān)重要。盡管 PEGDA 和類似的合成聚合物具有光活性，但它們?nèi)狈μ烊?ECM 提供的生物活性信號，因此不能很好地支持工程血管網(wǎng)絡(luò)中的活細胞存活。為了解決這一缺陷，材料科學家將合成聚合物功能化，使其包括一些天然的 ECM 特征，具體包括添加酶降解連接和肽部分，如 Arg-Gly-Asp (RGD)細胞粘附識別信號。在合成材料中結(jié)合生物活性分子有助于不同細胞群的存活，功能實現(xiàn)和重塑，包括排列成血管的內(nèi)皮細胞和支撐它們的壁細胞。
其他一些研究還對天然材料進行了改性，以引入與合成材料有關(guān)的非天然控制特征，例如光活性，使其與各種生物制造策略兼容。例如，為了使天然材料明膠具有光活性，可以用甲基丙烯酸酯基團修飾明膠大分子來制備明膠甲基丙烯酸酯(GelMA)。當在光引發(fā)劑存在下暴露于光下時，GelMA 聚合形成交聯(lián)的水凝膠。
新型材料對于工程血管網(wǎng)絡(luò)的許多技術(shù)進步至關(guān)重要。通常，這些材料已經(jīng)從其他行業(yè)，如食品工業(yè)，被借鑒的用于組織工程。這包括明膠的引入，明膠是由膠原蛋白的三螺旋結(jié)構(gòu)的部分分解產(chǎn)生的，最初是肉類加工業(yè)的副產(chǎn)品。從食品工業(yè)采用的其他材料的例子包括用于3D 打印犧牲血管網(wǎng)絡(luò)的碳水化合物玻璃(例如糖制劑)以及向水凝膠前體添加食品安全染料以阻止多層 SLA 打印中不需要的(平面外)光的傳輸。
盡管取得了一些突破性的技術(shù)進步，但工程驅(qū)動的方法技術(shù)仍然無法復制自然血管網(wǎng)絡(luò)。主要瓶頸在于無法從細胞和分子水平上復制血管層次結(jié)構(gòu)。目前，大多數(shù)工程化的血管網(wǎng)絡(luò)只包含一個單一的內(nèi)皮細胞群，這些內(nèi)皮細胞在通道的內(nèi)表面形成一個單一的匯合層。雖然一些研究小組已經(jīng)在血管通道周圍的基質(zhì)中添加了基質(zhì)細胞或周細胞，但是還沒有形成控制血管張力的血管周膜。新材料將繼續(xù)推動工程驅(qū)動的血管網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的發(fā)展，同時，為了在細胞層面構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)，部分研究采取了一種完全不同的方法即通過自然驅(qū)動構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)。

圖1.(a)微型制造能夠在微尺度上排列細胞和材料，在薄的成型平面上創(chuàng)建復雜的可灌注微流體網(wǎng)絡(luò)。(b)微型制造的單層網(wǎng)絡(luò)可以層層疊加、對齊以增加組織厚度。(c)激光降解使用多光子顯微鏡等工具來局部降解光敏水凝膠，使用戶能夠“書寫”復雜和精確的管腔尺寸近似于毛細血管的3D微通道網(wǎng)絡(luò)。(d)生物打印能夠以比激光降解更大的規(guī)模、速度、體積制造血管網(wǎng)絡(luò)，但分辨率較低。

生物驅(qū)動方法構(gòu)筑血管網(wǎng)絡(luò)
1. 自組裝血管網(wǎng)絡(luò)
與工程驅(qū)動的方法相反，生物驅(qū)動的方法依賴于細胞群落經(jīng)歷形態(tài)發(fā)生和自組裝成血管網(wǎng)絡(luò)的固有能力。1988年，研究人員觀察到在3D 層粘連蛋白和膠原基質(zhì)中培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞具有在體外自組裝成血管樣網(wǎng)絡(luò)的能力。從那時起，其他基質(zhì)，包括纖維蛋白，膠原和透明質(zhì)酸水凝膠，也被證明可以支持內(nèi)皮細胞自組裝成血管樣網(wǎng)絡(luò)。值得注意的是，這個過程也可以通過將內(nèi)皮細胞接種在天然材料（纖連蛋白和膠原蛋白）中，或合成材料上（聚(乳酸-羥基乙酸)(PLGA)和聚(L- 乳酸)(PLLA)）并植入免疫缺陷小鼠中。所得到的自組裝內(nèi)皮網(wǎng)絡(luò)與宿主血管吻合，形成內(nèi)部血液灌流。
盡管早期的研究證明了細胞自我組裝的潛在力量，但是僅來自內(nèi)皮細胞的血管是不穩(wěn)定的，并且隨著時間的推移容易消退。通過平滑肌細胞或周細胞與內(nèi)皮細胞的結(jié)合可形成穩(wěn)定的天然血管，并且類似地，血管周支持細胞可以使體內(nèi)植入的工程化血管網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)穩(wěn)態(tài)。在纖維連接蛋白和膠原支架中共同接種間充質(zhì)細胞和內(nèi)皮細胞能夠在支架植入后形成穩(wěn)定灌注的移植物來源的血管�；�質(zhì)細胞還支持甚至增強血管網(wǎng)絡(luò)在體外和植入其他材料環(huán)境中的自組裝，如在纖維蛋白或 PLGA 和 PLLA 水凝膠中，甚至在“無支架”的情況下，血管網(wǎng)絡(luò)也可以在僅由細胞和這些細胞分泌的基質(zhì)組成的實體中萌發(fā)。包含基質(zhì)細胞支持的自組裝血管網(wǎng)絡(luò)也被用于支持實質(zhì)細胞用于多種器官的制造，包括用于骨骼肌，心臟和肝組織工程。
在過去的十年中，自組裝領(lǐng)域已經(jīng)將重點轉(zhuǎn)向通過結(jié)合微環(huán)境因素(如控制灌注)在體外創(chuàng)建更具生理相似性的血管網(wǎng)絡(luò)。這項工作的大部分在微流體平臺中進行，例如，在微流控芯片中將血管生成生長因子或基質(zhì)細胞與內(nèi)皮細胞結(jié)合可誘導內(nèi)皮發(fā)芽或自組裝以產(chǎn)生具有顯著通道的穩(wěn)定和可灌注的血管網(wǎng)絡(luò)。血管叢的形成可以通過瞬時重新激活與內(nèi)皮細胞中胎兒細胞狀態(tài)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子來增強，然后將其納入微流控平臺。這些模型已被用于篩選疾病(包括癌癥) 治療策略，并用于構(gòu)建穿透高度選擇性的血腦屏障模型。
2. 類器官
利用自組裝原理的一個新興領(lǐng)域是創(chuàng)建血管化類器官，即直徑約為150μm 的3D迷你器官，復制了真實生物體的發(fā)育，結(jié)構(gòu)和功能特性。許多器官(如肝臟，胰腺和肺)在胚胎發(fā)育中的器官發(fā)生過程中與血管化類器官相似。大多數(shù)體外血管化類器官的采取了將內(nèi)皮細胞與器官特異性細胞混合的共培養(yǎng)方法或使用可以在類器官成熟過程中分化成各種血管細胞類型的中胚層前體的共分化方法。盡管這兩種方法都能夠在類器官培養(yǎng)過程中形成內(nèi)皮管狀網(wǎng)絡(luò)，但這些圍繞類器官的自組裝網(wǎng)絡(luò)的體外灌注仍然具有挑戰(zhàn)性。多個研究小組已經(jīng)證明，這些“血管化”類器官的體內(nèi)植入導致預(yù)先組裝的血管網(wǎng)絡(luò)的快速灌注和類器官的進一步成熟。
大多數(shù)創(chuàng)建自組裝網(wǎng)絡(luò)的方法產(chǎn)生的血管大小范圍從毛細血管到小動脈尺度(直徑5-50μm)。通過該方法產(chǎn)生多層次的血管結(jié)構(gòu)層次仍然具有挑戰(zhàn)性。但有研究表明這種結(jié)構(gòu)限制可以通過創(chuàng)造血管類器官來克服。血管類器官是在體外由人工多能干細胞(iPSC)衍生的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的(圖2b)。在植入免疫缺陷小鼠的腎囊時，這些類器官在體內(nèi)自組裝形成一個包括動脈、小動脈、小靜脈和毛細血管的灌注分層網(wǎng)絡(luò)。這種方法的成功表明，基于血管類器官的自組織系統(tǒng)具有復制跨尺度血光網(wǎng)絡(luò)的潛力。由于上述研究是將將組織植入體內(nèi)以自組裝形成完全成熟的血管網(wǎng)絡(luò)，如何在體外重現(xiàn)并闡明這些線索將是構(gòu)建具有血管層次結(jié)構(gòu)的血管化系統(tǒng)的主要步驟。
由人類血管類器官創(chuàng)造的血管網(wǎng)絡(luò)可為疾病建模和藥物篩選提供新的機會。這種類器官已被用于鑒定糖尿病和 SARS-CoV-2感染的新療法。在這兩個例子中，血管類器官復現(xiàn)了人類疾病的特征，并被用于測試未來臨床使用的潛在藥物。
3. 材料學考量
在隨機分散的內(nèi)皮細胞懸浮液和類器官內(nèi)，選擇支架材料來包埋內(nèi)皮細胞對于幫助血管網(wǎng)絡(luò)的自組裝是必不可少的。與工程驅(qū)動的方法相反，該領(lǐng)域早期使用的大多數(shù)基質(zhì)來自天然聚合物，如 Matrigel、纖維蛋白和膠原蛋白。這種天然聚合物的主要優(yōu)點是含有粘合配體并具有重塑能力，共同支持血管發(fā)生和自組裝。
盡管天然水凝膠具有生物學上的優(yōu)勢，但它們很難制備，而且易受到天然批次變化的影響。具體而言，類器官的培養(yǎng)經(jīng)常依賴于基質(zhì)膠，這是一種來自小鼠腫瘤細胞的化學成分不明的 ECM 混合物。此外，許多天然聚合物的復雜性使其化學或機械改性難以進行，限制了進一步調(diào)整這些材料以提高性能的能力。然而，天然材料仍然有很大的用途，在當下仍然是用于血管自組裝的常規(guī)材料。
為了應(yīng)對天然材料的一些缺陷，一些研究小組已經(jīng)開發(fā)出合成或混合材料，模擬了天然基質(zhì)的一些血管生成特征。例如，以透明質(zhì)酸為基礎(chǔ)的水凝膠可調(diào)和獨特的合成環(huán)境，結(jié)合可溶性血管生成因子，能促進人類胚胎干細胞的血管分化。隨后的研究表明，通過將多能干細胞包埋至透明質(zhì)酸水凝膠內(nèi)，成功地分化形成血管網(wǎng)絡(luò)。
工程組織中基質(zhì)的彈性模量也影響細胞行為，包括內(nèi)皮細胞的自組裝。常用于調(diào)節(jié)水凝膠剛度的方法是依賴于增加基質(zhì)濃度，盡管使用這種方法時剛度和材料密度都發(fā)生了顯著的變化。有趣的是，增加基質(zhì)濃度會抑制3D 水凝膠中的內(nèi)皮萌發(fā)，而增加與密度無關(guān)的剛度則有相反的效果。該結(jié)果表明，隔離材料剛度與其他因素對血管網(wǎng)絡(luò)的影響需要進一步研究。除了對血管發(fā)生行為的影響，調(diào)整基質(zhì)剛度也可以改善血管結(jié)構(gòu)的控制。例如，改變與孔徑或材料濃度無關(guān)的基質(zhì)硬度可以控制膠原凝膠中自組裝血管的管腔大小。硬凝膠(20,000 Pa)促進更大的多細胞腔形成，而軟凝膠(5,000 Pa)誘導致密的薄血管網(wǎng)絡(luò)。
一個有趣的發(fā)展方向是動態(tài)水凝膠，其可以迅速改變其粘彈性質(zhì)以響應(yīng)由包裹細胞引發(fā)的牽引力，從而模仿天然組織的機械敏感性。這些響應(yīng)細胞行為的動態(tài)水凝膠通過促進誘導收縮的整聯(lián)蛋白聚集，幫助在體外和體內(nèi)形成自組裝的血管網(wǎng)絡(luò)，這些發(fā)現(xiàn)暗示了細胞與其細胞外環(huán)境之間雙向通信的重要性。
盡管大量研究確定了較為合適的材料以支持血管網(wǎng)絡(luò)形成，但是細胞自身的分泌作用也同樣重要，細胞可以分泌基質(zhì)分子和修飾劑，隨著時間的推移降解和取代合成或天然基質(zhì)。因此，最初的基質(zhì)材料將在不刻意控制的情況下發(fā)生變化，細胞本身也會發(fā)生不同。工程自組裝血管網(wǎng)絡(luò)的未來發(fā)展除了需要提供適當?shù)纳�物化學線索外，也應(yīng)調(diào)整其物理和化學性質(zhì)以響應(yīng)細胞行為來實現(xiàn)細胞-ECM 通信。

圖2.(a)自然驅(qū)動的方法依賴于細胞群落進行形態(tài)發(fā)生的固有能力(即導致細胞或組織發(fā)展其特征形狀的生物學過程)并自組裝成血管網(wǎng)絡(luò)。例如，內(nèi)皮細胞和基質(zhì)細胞的共培養(yǎng)可以自發(fā)地自組裝成血管網(wǎng)絡(luò)。(b)一種由人工多能干細胞來源的內(nèi)皮細胞在體外自組裝形成的血管類器官。植入小鼠體內(nèi)后，這些類器官在體內(nèi)進行重塑，形成灌注的跨尺度血管網(wǎng)絡(luò)。
參考文獻
O’Connor C, Brady E, Zheng Y, et al. Engineering the multiscale complexity of vascular networks[J]. Nature Reviews Materials, 2022: 1-15. https://doi.org/10.1038/s41578-022-00447-8