生物3D打印的現(xiàn)狀與趨勢(shì)——科學(xué)文獻(xiàn)與產(chǎn)業(yè)實(shí)踐指南

來源： 生物設(shè)計(jì)與制造BDM

本綜述聚焦生物3D打印的學(xué)科發(fā)展與產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀。生物3D打印是一個(gè)多學(xué)科交叉的研究領(lǐng)域，將增材制造、生物學(xué)和材料科學(xué)結(jié)合起來，制造出具有模仿自然活體組織的三維結(jié)構(gòu)的生物結(jié)構(gòu)。對(duì)個(gè)性化醫(yī)學(xué)日益增長(zhǎng)的需求進(jìn)一步激發(fā)了人們對(duì)制造出功能化組織器官的高度興趣，從而使生物3D打印在生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域成為研究熱門，并吸引了公司、大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)的廣泛研究努力。在這種背景下，本文提出了一項(xiàng)科學(xué)計(jì)量分析方法來批判性綜述當(dāng)前有關(guān)生物3D打印的文獻(xiàn)以及產(chǎn)業(yè)發(fā)展情況，以提供一個(gè)清晰的概述來說明其快速變化的發(fā)展趨勢(shì)。本文通過檢索9314篇科學(xué)論文和309項(xiàng)國(guó)際專利，對(duì)2000-2020年的科學(xué)文獻(xiàn)和專利申請(qǐng)結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)和批判性分析，來描繪這一新興技術(shù)的頂級(jí)研究國(guó)家、機(jī)構(gòu)、期刊、作者和熱門主題的科研和產(chǎn)業(yè)全景，以此來確定全球的生物3D打印技術(shù)中心。因此，這篇綜述文章為對(duì)該領(lǐng)域感興趣的研究人員或那些只是想簡(jiǎn)單了解下增材制造和生物3D打印新趨勢(shì)的人們提供了研究指南。

生物3D打�。含F(xiàn)狀與趨勢(shì)發(fā)展圖

本文的組織分為兩部分，第一部分科學(xué)文獻(xiàn)調(diào)研學(xué)術(shù)研究趨勢(shì)，主要總結(jié)分析了最高產(chǎn)的國(guó)家、機(jī)構(gòu)、作者以及活躍的全球研究網(wǎng)絡(luò)，第二部分是市場(chǎng)和專利全景，提供了一個(gè)關(guān)于產(chǎn)業(yè)以及專利的全景來發(fā)現(xiàn)現(xiàn)存的以及正在發(fā)展中的研發(fā)中心。

學(xué)術(shù)研究趨勢(shì)：相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)的趨勢(shì)
針對(duì)9314篇科研論文（其中包含7574篇研究性論文以及1740篇綜述論文）調(diào)研后，本文得出79%的論文發(fā)表于2014年以后，其中53%發(fā)表于2017年以后。從圖1可以看出，從2016年以后，論文的發(fā)表開始進(jìn)入了一個(gè)指數(shù)式的增長(zhǎng)期。

圖1 生物3D打印論文增長(zhǎng)情況（深藍(lán)色為研究性論文，淺藍(lán)色為綜述）

在近五年中發(fā)表相關(guān)論文前20的科學(xué)期刊如圖2所示，其中針對(duì)生物3D打印關(guān)注度最為密切的期刊有Bioprinting (66%)，Biofabrication (43%)，International Journal of Bioprinting (42%)，Bio-Design and Manufacturing (26%)。關(guān)注這一新興領(lǐng)域的期刊大都是年輕期刊，以上四刊分別創(chuàng)刊于2016、2009、2015和2018年。

圖2 近5年來發(fā)表生物3D打印最多的20種期刊（深藍(lán)色為研究性論文，淺藍(lán)色為綜述，黃點(diǎn)代表生物3D打印占該期刊所有文章的比例）

從研究類型上來看，圖3展示的是近20年來各類打印方法的年發(fā)文情況，從近五年來看擠出式打印的發(fā)文量占比最大且呈快速發(fā)展的趨勢(shì)。

圖3 生物3D打印策略與發(fā)文量（紅色：激光輔助打印，黃色:噴墨打印，綠色：光固化打印，藍(lán)色：擠出式打印）

從發(fā)文驅(qū)動(dòng)類型來看，作者將其分為三大類：
第一類：應(yīng)用驅(qū)動(dòng)的研究，側(cè)重于特定需求的生物3D打印，主要應(yīng)用在不同的組織、病理模型以及用于藥物研發(fā)的器官芯片中。
第二類：生物材料研究，主要側(cè)重于開發(fā)新型生物墨水配方來改善可打印性或支持組織分化和成熟，來進(jìn)行打印后細(xì)胞行為的研究。
第三類：研究打印過程聚焦于打印技術(shù)本身來提升生物3D打印的分辨率與精度從而避免細(xì)胞損傷，支撐復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)，降低打印時(shí)間和成本，例如多材料多工藝融合打印。

圖4 生物3D打印論文分類（綠色：應(yīng)用研究，黃色：生物墨水，生物材料與干細(xì)胞，紅色：打印工藝研究）

按應(yīng)用領(lǐng)域來進(jìn)行劃分，如圖5所示，31.7%的研究為骨打印相關(guān)研究，接下來依次是血管化組織、神經(jīng)組織、軟骨、其他、心肌、肝、皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、神經(jīng)再生、腎臟、脂肪組織以及肺。

圖5 按應(yīng)用組織器官對(duì)所有科研論文進(jìn)行分類

全球最高產(chǎn)的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)分布
文章統(tǒng)計(jì)了全球生物3D打印領(lǐng)域發(fā)文數(shù)量最高的國(guó)家依次是美國(guó)、中國(guó)、韓國(guó)、德國(guó)、英國(guó)、新加坡、加拿大、印度、澳大利亞、荷蘭、意大利、日本、法國(guó)、瑞士、葡萄牙。美國(guó)在科研人員總數(shù)上保持領(lǐng)先，擁有超過30家高產(chǎn)科研機(jī)構(gòu)以及超過150名頂級(jí)作者，每家研究所平均擁有4.6位頂級(jí)作者，而中國(guó)在人員總數(shù)上排名第二，擁有超過10家高產(chǎn)科研單位以及近100位頂級(jí)作者，平均每家高產(chǎn)科研機(jī)構(gòu)擁有7.5名頂級(jí)作者。全球排名前十的生物3D打印領(lǐng)域高產(chǎn)科研機(jī)構(gòu)分別為加州大學(xué)圣地亞哥分校、哈佛大學(xué)、南洋理工大學(xué)、維克森林大學(xué)、浙江大學(xué)、麻省理工學(xué)院、浦項(xiàng)科技大學(xué)、清華大學(xué)、中科院系統(tǒng)、烏德勒支大學(xué)。中國(guó)共產(chǎn)出1036篇科研論文，擁有2家排名前十的科研機(jī)構(gòu)，分別是浙江大學(xué)和清華大學(xué)。

圖6 世界發(fā)文最多國(guó)家及地理分布（藍(lán)色代表科研人員數(shù)，綠色代表科研機(jī)構(gòu)數(shù)，黃色代表每家科研機(jī)構(gòu)的平均研究人員數(shù)）

表1 生物3D打印領(lǐng)域論文高產(chǎn)國(guó)家與機(jī)構(gòu)

市場(chǎng)與專利全景
近年來，不僅在學(xué)術(shù)界，工業(yè)界對(duì)3D生物打印的興趣也越來越濃厚。2014年至2015年間，眾多生物3D打印公司進(jìn)入市場(chǎng)，新的初創(chuàng)企業(yè)不斷涌現(xiàn)。生物3D打印可能成為再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域組織生物制造的新標(biāo)準(zhǔn)；許多生物3D打印機(jī)制造商已經(jīng)開始將他們?cè)谘芯炕蚱渌麑�業(yè)領(lǐng)域的建議和服務(wù)商業(yè)化。這些公司大多銷售材料（生物墨水和細(xì)胞）、生物3D打印設(shè)備和提供咨詢服務(wù)。

最新市場(chǎng)調(diào)查表明，全球生物3D打印市場(chǎng)價(jià)值2019年為5.8613億美元，到2025年將增長(zhǎng)到19.4994億美元，年增長(zhǎng)率達(dá)到21.91%，這與另一項(xiàng)研究報(bào)告相吻合，2024年全球生物3D打印市場(chǎng)將達(dá)到16.474億美元，2019-2024年的增長(zhǎng)率為20.4%。

美國(guó)占據(jù)39%的市場(chǎng)份額，超過所有其他國(guó)家一個(gè)數(shù)量級(jí)，其他國(guó)家均在1%-7%之間。

專利進(jìn)化趨勢(shì)
生物3D打印的產(chǎn)業(yè)利益可以用專利申請(qǐng)數(shù)量來進(jìn)行量化，從圖7可以看到，專利申請(qǐng)的數(shù)量呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，申請(qǐng)主體以高校和科研機(jī)構(gòu)為主，公司和個(gè)人申請(qǐng)占比較少。從申請(qǐng)國(guó)家來看（見圖8），中國(guó)無(wú)論是科研單位還是企業(yè)的相關(guān)專利申請(qǐng)數(shù)目都是全球第一，其次是美國(guó)、韓國(guó)、德國(guó)、澳大利亞等。

圖7 專利申請(qǐng)數(shù)量與專利主體

圖8 專利申請(qǐng)國(guó)家分布：（a）企業(yè)申請(qǐng)專利（b）高校與科研單位申請(qǐng)專利

結(jié)論
生物3D打印，代表增材制造技術(shù)的一個(gè)新的研究領(lǐng)域，展示了在未來擴(kuò)展的巨大潛力。在過去幾年中，這門學(xué)科在研究論文方面受到了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注，并且吸引了越來越多的創(chuàng)新者來創(chuàng)造令人興奮的市場(chǎng)。

本項(xiàng)研究中強(qiáng)調(diào)的許多開放性挑戰(zhàn)要求可以從傳統(tǒng)增材制造研究中借鑒新的技術(shù)解決方案。目前仍面臨的挑戰(zhàn)是打印速度以及打印分辨率的提高。盡管如此，生物3D打印有其獨(dú)特性，例如避免在打印過程中對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生不合適的影響以及多工藝多材料復(fù)合打印作為其未來發(fā)展方向。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，應(yīng)該進(jìn)行多學(xué)科交叉的研究，將工程學(xué)知識(shí)應(yīng)用到增材制造中，生物學(xué)知識(shí)應(yīng)用到細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化中，材料科學(xué)知識(shí)應(yīng)用于生物材料的開發(fā)以及生物醫(yī)學(xué)知識(shí)應(yīng)用于醫(yī)學(xué)和藥學(xué)來突出解決相關(guān)研究問題，采用這樣的多學(xué)科方法，我們可以看到一個(gè)繁榮發(fā)展的新興領(lǐng)域，旨在開發(fā)一種造福人類的未來技術(shù)。

（感謝BDM編輯部副主任馬梁副教授對(duì)本文的解讀）

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