新的數(shù)字醫(yī)藥時(shí)代！默克公司等三巨頭展開(kāi)合作，將使3D打印藥品從實(shí)驗(yàn)室走向臨床

3D打印將是個(gè)性化醫(yī)療良性循環(huán)的一個(gè)基本工具——這是制藥3D打印專家FabRx公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼董事Alvaro Goyanes的觀點(diǎn)，他在最近與人合著的論文評(píng)估了3D打印藥品的現(xiàn)狀和該技術(shù)的臨床潛力。

這篇論文指出："盡管對(duì)打印技術(shù)的支持越來(lái)越多，但在制藥業(yè)廣泛采用這項(xiàng)技術(shù)之前，仍然存在監(jiān)管和技術(shù)方面的挑戰(zhàn)。" 3D打印技術(shù)為臨床制藥藥物開(kāi)發(fā)提供了若干重大優(yōu)勢(shì)，尤其是能夠根據(jù)個(gè)別病人的需求對(duì)藥物進(jìn)行個(gè)性化定制，加快藥物交付時(shí)間，并為醫(yī)院、藥房和難以到達(dá)的地區(qū)的人提供按需用藥。

然而，盡管這些好處近年來(lái)已被廣泛證明，但該技術(shù)的臨床潛力仍有待于實(shí)現(xiàn)。

3D Printing Industry采訪了論文的合著者，來(lái)自FabRx的Goyanes和AnnaWorsley，了解了該研究的結(jié)果，并從全球制藥公司默克公司創(chuàng)新中心片劑增材制造創(chuàng)始人ChristopherHuels和默克公司生命科學(xué)業(yè)務(wù)部門輔料固體應(yīng)用主管Finn Bauer那里獲得了關(guān)于3D打印制藥在未來(lái)幾年如何從實(shí)驗(yàn)室過(guò)渡到現(xiàn)實(shí)世界臨床應(yīng)用的見(jiàn)解。

此外，Aprecia公司（第一個(gè)獲得FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物Spritam背后的公司）的業(yè)務(wù)發(fā)展和聯(lián)盟管理副總裁Kirk Donaldson分享了該公司為什么認(rèn)為 人們開(kāi)始將3D打印藥物視為現(xiàn)代技術(shù)，而不是未來(lái)技術(shù)，這一點(diǎn)很重要。

△3D打印在制藥業(yè)中的應(yīng)用。圖片來(lái)自FabRx

3D打印藥品

3D打印可以徹底改變針對(duì)胃腸道的藥品生產(chǎn)，提供一個(gè)靈活的藥品生產(chǎn)平臺(tái)，可以適應(yīng)不斷變化的市場(chǎng)和病人需求。增材制造使在手術(shù)室、醫(yī)院和難以到達(dá)的地區(qū)的第一線按需打印個(gè)性化藥物成為可能，同時(shí)解決與傳統(tǒng)的大規(guī)模制造工藝（如片劑和封裝）相關(guān)的劑量不靈活、時(shí)間和勞動(dòng)力要求高、成本大等問(wèn)題。

Goyanes解釋說(shuō)："醫(yī)藥3D打印有許多應(yīng)用，我們可以說(shuō)它使制造過(guò)程更接近病人，使許多不同的病人群體受益，""它允許藥物的個(gè)性化劑量，消除了自我準(zhǔn)備藥物或服用多種藥丸以每個(gè)規(guī)定的非商業(yè)化劑量的需要，這是許多治療途徑出現(xiàn)的問(wèn)題，可能導(dǎo)致不良反應(yīng)。醫(yī)藥3D打印還可以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的多藥丸，即具有多種藥物組合的藥丸，這將有利于復(fù)雜的疾病和合并癥"。

然而，根據(jù)FabRx最近的研究，盡管3D打印藥品的好處已被廣泛證明，但該技術(shù)的臨床潛力仍有待實(shí)現(xiàn)。研究文件同時(shí)強(qiáng)調(diào)了目前利用來(lái)生產(chǎn)藥品的主要3D打印技術(shù)：粘合劑噴射、大桶聚合、粉末床融合（PBF）、材料噴射和材料擠壓。

"每一種3D打印技術(shù)都有不同的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，每一種都更適合不同的具體應(yīng)用、藥物和病人群體，"Goyanes繼續(xù)說(shuō)道。"基于擠壓的技術(shù)，如熔融沉積成型（FDM）、半固體擠壓或直接粉末擠壓，可能更適合在醫(yī)院和藥房的配藥點(diǎn)打印。包括在大桶中光聚合的其他技術(shù)，如數(shù)字光處理（DLP）和立體光刻（SLA），可能更適合于打印帶藥物的醫(yī)療設(shè)備。"

例如，粘合劑噴射構(gòu)成了Aprecia公司生產(chǎn)Spritam片劑的ZipDose增材制造技術(shù)的基礎(chǔ)。粘合劑噴射技術(shù)特別適用于生產(chǎn)Spritam等高載藥量的高孔隙、快速溶解的片劑，但也可用于生產(chǎn)復(fù)雜的配方，如近零階釋放劑型。諸如SLA、DLP和連續(xù)液體界面生產(chǎn)（CLIP）等大桶聚合技術(shù)經(jīng)常被用于制造具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的給藥裝置，如用于皮膚給藥的微針、用于靜脈內(nèi)給藥的膀胱裝置、助聽(tīng)器和載藥支架，以及其他應(yīng)用。

在其他地方，由于燒結(jié)粉末材料所需的局部高溫導(dǎo)致藥物降解的風(fēng)險(xiǎn)，PBF大多被限制在醫(yī)療設(shè)備的生產(chǎn)中，如支架。然而，去年FabRx成功地使用了SLS 3D打印技術(shù)，制造了設(shè)計(jì)有盲文和月亮圖案的口服分散片，以幫助有視覺(jué)障礙的病人服藥。

△FabRxM3DIMAKER。照片來(lái)自FabRx

材料噴射技術(shù)已被用于生產(chǎn)口服膜、具有任意幾何形狀的納米和微粒子以及控釋片，而材料擠壓技術(shù)，如FDM，已被用于制造空心結(jié)構(gòu)和不同形狀的片劑。FDM還可以修改藥物釋放模式，以改變3D打印片劑的填充比例和控釋和速釋劑型。

Goyanes補(bǔ)充說(shuō)："在未來(lái)，最理想的是有幾種技術(shù)可用于臨床應(yīng)用，最好是結(jié)合到一臺(tái)打印機(jī)中，這將允許完全個(gè)性化的藥物，以獲得更多的治療途徑。"

FabRx已經(jīng)開(kāi)發(fā)了它聲稱是第一臺(tái)符合GMP（良好生產(chǎn)規(guī)范）的制藥3D打印機(jī)，即M3DIMAKER，它目前可用于研究目的。在該機(jī)器于2020年推出之前，該公司已經(jīng)在全球的醫(yī)院、藥房和研究機(jī)構(gòu)完成了該打印機(jī)的試驗(yàn)。

"M3DIMAKER已經(jīng)參加了國(guó)內(nèi)和國(guó)際合作，這將涉及到未來(lái)的臨床試驗(yàn)，我們正在與MHRA進(jìn)行溝通，以幫助這一最先進(jìn)技術(shù)的法規(guī)制定，"Goyanes說(shuō)。"它將多種3D打印技術(shù)結(jié)合到一臺(tái)機(jī)器上，允許靈活使用并增加個(gè)性化的潛力。"

△默克公司生命科學(xué)業(yè)務(wù)部門賦形劑固體應(yīng)用主管Finn Bauer。照片來(lái)自默克公司

工業(yè)中的3D打印藥品

除了近年來(lái)圍繞3D打印藥品的研究興趣激增外，還有一些公司也在尋求將該技術(shù)商業(yè)化的顯著進(jìn)展。其中一家公司是默克公司，它在2020年與EOS集團(tuán)的公司AMCM開(kāi)展了一個(gè)聯(lián)合項(xiàng)目，開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)3D打印藥片，首先用于臨床試驗(yàn)，隨后用于商業(yè)生產(chǎn)。

Bauer聲稱："目前有幾項(xiàng)與3D打印口服固體劑型有關(guān)的舉措正在進(jìn)行，默克公司正在探索不同的3D打印技術(shù)，如粉末噴射、材料擠壓和激光燒結(jié)。此外，還測(cè)試和開(kāi)發(fā)了不同的輔料，以便在基于擠壓的應(yīng)用中使用。Parteck MXP是我們生命科學(xué)領(lǐng)域中用于熱熔擠出的聚合物，它在3D打印中的應(yīng)用已在各種出版物中得到描述。"

默克公司成立于1668年，以開(kāi)發(fā)第一種腮腺炎、風(fēng)疹、乙肝和水痘疫苗而聞名，是一個(gè)重要的大藥廠。因此，該公司對(duì)利用3D打印技術(shù)進(jìn)行醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的興趣日益濃厚，這一點(diǎn)值得注意，并可能有助于在未來(lái)為該技術(shù)的更大商業(yè)化鋪平道路。

Huels補(bǔ)充說(shuō)："在默克創(chuàng)新中心，激光燒結(jié)被探索用于生產(chǎn)口服劑型。我們的目標(biāo)是第一步為臨床試驗(yàn)用品的配方生產(chǎn)提供服務(wù)。該團(tuán)隊(duì)正計(jì)劃在明年向客戶提供該技術(shù)進(jìn)行探索性研究。同時(shí)，正在開(kāi)發(fā)建立一個(gè)3D打印機(jī)，能夠在GMP環(huán)境下工作。GMP解決方案預(yù)計(jì)將在兩到三年內(nèi)準(zhǔn)備好用于市場(chǎng)推廣。"

然而，Huels指出，要將3D打印藥物的規(guī)模擴(kuò)大到商業(yè)制造，并將技術(shù)從實(shí)驗(yàn)室完全轉(zhuǎn)化到地面的診所，仍然存在某些挑戰(zhàn)。

"商業(yè)制造需要為所謂的'大片藥物'和每年數(shù)十億片的全球供應(yīng)，"他說(shuō)。"3D打印技術(shù)在目前的吞吐量下無(wú)法保證供應(yīng)。要想在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的未來(lái)達(dá)到這個(gè)目標(biāo)，需要進(jìn)行重大的改進(jìn)。盡管如此，目前的吞吐量已經(jīng)或即將非常適合供應(yīng)孤兒或較小的腫瘤學(xué)適應(yīng)癥，每年只需要數(shù)百萬(wàn)片。"

事實(shí)上，Huels觀察到臨床供應(yīng)是一種已經(jīng)可以由一些3D打印技術(shù)滿足的應(yīng)用，因?yàn)槊總�(gè)臨床試驗(yàn)階段只需要數(shù)千片。

他繼續(xù)表示："將3D打印應(yīng)用于藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程的幾項(xiàng)發(fā)展正在路上。因此，只需幾年時(shí)間，就會(huì)有超過(guò)目前的藥物（Spritam）通過(guò)3D打印提供給患者。較小的適應(yīng)癥將首先出現(xiàn)，在這些適應(yīng)癥中，使用3D打印將具有最大的商業(yè)可行性。隨著產(chǎn)量的進(jìn)一步提高和制藥生產(chǎn)的分散化，可能會(huì)觀察到3D打印在生產(chǎn)中的更普遍使用。"

△默克公司創(chuàng)新中心的片劑增材制造創(chuàng)始人Christopher Huels。照片來(lái)自默克公司

實(shí)現(xiàn)3D打印藥物的商業(yè)化

在這一領(lǐng)域，Aprecia公司已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了3D打印藥物的商業(yè)潛力，該公司的3D打印癲癇藥物Spritam早在2015年就獲得了FDA的批準(zhǔn)。此后，該公司繼續(xù)在這一領(lǐng)域進(jìn)行創(chuàng)新，并在1月份與非營(yíng)利性研發(fā)公司Battelle建立了伙伴關(guān)系，以增加其制造產(chǎn)量，并將其3D打印系統(tǒng)從臨床供應(yīng)推進(jìn)到商業(yè)規(guī)模。

"Aprecia公司正在幾個(gè)關(guān)鍵領(lǐng)域積極進(jìn)行令人興奮的3D打印研究和開(kāi)發(fā)，包括用于先進(jìn)的、以病人為中心的劑型的3D打印配方平臺(tái)，以及基于改進(jìn)工藝和新型設(shè)備列車的專有3D打印系統(tǒng)工程，"Donaldson說(shuō)。"我們的第一個(gè)配方平臺(tái)（ZipDose）和啟用的開(kāi)放床位打印系統(tǒng)不僅在臨床上準(zhǔn)備就緒，而且在商業(yè)上也準(zhǔn)備就緒。"

據(jù)報(bào)道，Aprecia公司的第二個(gè)配方平臺(tái)ZipCup擴(kuò)大了Aprecia處理各種材料的能力，同時(shí)最大限度地減少配方時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)。Donaldson說(shuō)，該平臺(tái)將在明年內(nèi)可用于臨床，之后不久可用于商業(yè)，可通過(guò)原來(lái)的開(kāi)放式床或新的腔內(nèi)印刷系統(tǒng)提供，但需要增加一些工藝步驟和設(shè)備的改造。關(guān)于產(chǎn)品，Donaldson說(shuō)Aprecia公司有 "若干候選產(chǎn)品"，將在今年和明年進(jìn)入臨床。

自從Spritam獲得美國(guó)食品和藥物管理局的批準(zhǔn)后，該公司一直在密切觀察3D打印藥物如何被醫(yī)療專業(yè)人士、護(hù)理人員和病人接受。

Donaldson說(shuō)："神經(jīng)科醫(yī)生已經(jīng)接受Spritam作為左乙拉西坦的替代劑型，供那些難以吞咽藥片或不喜歡服用液體制劑的癲癇患者使用。"患者和他們的護(hù)理人員很欣賞這種只需喝一小口液體就能快速分解的方式，而且由于使用方便，他們似乎對(duì)這種藥物很滿意并堅(jiān)持服用，所有年齡段的人都是如此"。

關(guān)于兒童，Donaldson說(shuō)，Spritam是一種很好的方式，隨著年齡的增長(zhǎng)，他們可以從凌亂的、難以計(jì)量的、有時(shí)味道難聞的液體到固體口服形式之間的差距。

他補(bǔ)充說(shuō)："當(dāng)把替代劑型引入一個(gè)主要是仿制藥的市場(chǎng)時(shí)，商業(yè)和政府付款人可能會(huì)尋求使用限制，所以必須確保整體價(jià)值主張產(chǎn)生共鳴，在整個(gè)過(guò)程中，醫(yī)生和病人都得到支持和幫助，以獲得覆蓋和報(bào)銷。

據(jù)Donaldson說(shuō)，3D打印的真正價(jià)值在于它能夠做一些超出傳統(tǒng)制造技術(shù)能力的事情，比如克服配方方面的挑戰(zhàn)，以及在更接近護(hù)理地點(diǎn)的地方提供個(gè)性化的藥物。然而，他認(rèn)為，仍需進(jìn)一步認(rèn)識(shí)到該技術(shù)在此類應(yīng)用中的潛力。

Donaldson說(shuō)："總是需要提高對(duì)3D打印技術(shù)所帶來(lái)的好處的認(rèn)識(shí)。"我們需要通過(guò)教育和宣傳，在整個(gè)制藥業(yè)的各個(gè)層面擴(kuò)大認(rèn)識(shí)。我們需要通過(guò)可行性研究產(chǎn)生更多的試驗(yàn)使用，以證明我們的準(zhǔn)備情況。我們需要通過(guò)偏好研究、市場(chǎng)研究項(xiàng)目、關(guān)鍵意見(jiàn)領(lǐng)袖發(fā)展、與其他有利的制藥技術(shù)合作，獲得市場(chǎng)對(duì)新型劑型和個(gè)性化配方的接受，并最終成功上市產(chǎn)品。"

△Spritam，世界上第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的3D打印藥物。圖片來(lái)自Aprecia

從實(shí)驗(yàn)室到診所的轉(zhuǎn)變？

根據(jù)FabRx的研究，3D打印技術(shù)與其他新技術(shù)一起被整合到藥品中，預(yù)計(jì)將產(chǎn)生一個(gè) "新的數(shù)字藥房時(shí)代"。該技術(shù)有可能提供一個(gè)數(shù)字化和分散化的平臺(tái)，用于生產(chǎn)可在護(hù)理點(diǎn)提供的定制藥品。然而，盡管幾乎每天都有新的研究論文證明3D打印技術(shù)在這一領(lǐng)域的潛力，但在臨床前和臨床環(huán)境中進(jìn)行的研究相對(duì)較少。

監(jiān)管、質(zhì)量和技術(shù)方面的擔(dān)憂，以及制藥業(yè)對(duì)數(shù)字技術(shù)的一些抵制，可能是造成這種情況的原因，因?yàn)榈侥壳盀橹�，Spritam仍然是唯一被美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)化的3D打印藥物產(chǎn)品。從大藥廠的角度來(lái)看，圍繞用于分散生產(chǎn)的數(shù)字化3D打印技術(shù)的一個(gè)擔(dān)憂可能是對(duì)配方和工藝細(xì)節(jié)的保護(hù)，以及圍繞數(shù)據(jù)安全和可訪問(wèn)性的問(wèn)題。

由于兩個(gè)多世紀(jì)前就制定了完善的制造工藝，制藥業(yè)也面臨著思維方式和文化的轉(zhuǎn)變，以滿足對(duì)個(gè)性化口服藥物日益增長(zhǎng)的需求。該研究表明，雖然在所有利益相關(guān)者對(duì)3D打印用于藥物開(kāi)發(fā)有信心之前還有一些工作要做，但邀請(qǐng)主要的利益相關(guān)者，包括臨床醫(yī)生、患者和大藥廠，以多學(xué)科的方式走到一起，增加3D打印在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用，可以進(jìn)一步為該技術(shù)進(jìn)入人體和動(dòng)物研究鋪平道路。

"在未來(lái)10年，我們預(yù)測(cè)用于個(gè)性化劑量和藥物組合的制藥3D打印將成為全世界少數(shù)幾個(gè)比較麻煩的治療途徑的標(biāo)準(zhǔn)做法，"Goyanes總結(jié)道。"隨著越來(lái)越多的藥物和藥物組合的測(cè)試，醫(yī)藥3D打印將變得更加廣泛，并將進(jìn)入當(dāng)?shù)厮幍辏�用于更常�?jiàn)的治療途徑。3D打印將成為個(gè)性化醫(yī)療良性循環(huán)的基本工具。它將簡(jiǎn)化許多治療方法并使之個(gè)性化，改善生命，每年為醫(yī)療機(jī)構(gòu)節(jié)省數(shù)百萬(wàn)英鎊。"

△個(gè)性化醫(yī)療的良性循環(huán)。圖片來(lái)自FabRx

關(guān)于FabRx對(duì)醫(yī)藥3D打印的研究狀況的進(jìn)一步信息，可在題為 "“Translating 3D printed pharmaceuticals:From hype to real-world clinical applications,”"，發(fā)表在Advanced Durg Delivery Reviews雜志上。這項(xiàng)研究的共同作者是I.Seoane-Viaño、S. Trenfield、A.Basit和A. Goyanes。

相關(guān)論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/sc ... 1599?dgcid=coauthor

編譯自：3D Printing Industry