不再依賴經(jīng)驗，3D打印個性化模型讓心血管微創(chuàng)手術(shù)更可靠

來源：上普生物

目前經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）主要依賴于臨床醫(yī)生的技能和經(jīng)驗，存在著瓣周漏（PVL）和傳導障礙等術(shù)后并發(fā)癥的風險，如何根據(jù)患者特定的解剖特征進行TAVR術(shù)前規(guī)劃，是當前心血管疾病治療的一大痛點。明尼蘇達大學的Michael C. McAlpinel課題組最近在Science Advances期刊上發(fā)表了“3D printed patient-specificaortic root models with internal sensors for minimally invasive applications”文章，通過3D打印構(gòu)建了患者個性化、集成傳感器陣列的主動脈根部模型，通過壓力傳感器陣列、并結(jié)合血流動力學研究來分析生物假體瓣膜植入的影響，以減少TAVR術(shù)后并發(fā)癥的風險。

個性化的主動脈根模型
非先天性主動脈瓣狹窄（AS）是老年人的常見心血管疾病之一，由于鈣化阻礙瓣膜的運動范圍，引起主動脈瓣口面積變窄，使得從左心室到主動脈的血流受阻，并最終導致心室功能障礙。心臟瓣膜置換作為標準的治療方式，由于并發(fā)癥的概率高，對于老年患者具有很大的風險。經(jīng)導管主動脈瓣置換術(shù)（TAVR）作為一種微創(chuàng)手術(shù)，通過導管將人造生物瓣膜輸送到患病區(qū)域，可能會引起瓣周漏（PVL）和傳導障礙等術(shù)后并發(fā)癥。TAVR術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，與鈣化的分布模式、患者與生物假體瓣膜的尺寸不匹配、植入深度和定位錯誤等有關(guān)，目前主要依賴于臨床醫(yī)生的技能和經(jīng)驗。因此，如何根據(jù)患者特定的解剖特征，正確選擇和優(yōu)化這些因素之間的相互作用，對于TAVR計劃減少術(shù)后并發(fā)癥和死亡率的風險至關(guān)重要。

因此，本研究通過體外3D打印患者個性化的主動脈根模型，進行血流動力學研究，并集成壓力傳感器陣列來檢測生物假體瓣膜的大小和植入位置的影響，為臨床醫(yī)生提供TAVR手術(shù)前規(guī)劃，以減少術(shù)后并發(fā)癥的風險。

圖1. 3D打印個性化的主動脈根模型

實驗方法
通過3D多材料打印構(gòu)建患者個性化、集成傳感器陣列的主動脈根部模型，并與相應(yīng)患者的數(shù)據(jù)進行對比，以評估3D打印模型的效果。具體來說，模型包含三種不同的材料，其性質(zhì)分別與i)主動脈，ii)心肌組織和瓣膜，iii)鈣化組織相匹配。在打印解剖結(jié)構(gòu)的同時集成壓力傳感器陣列，可以方便檢測不同病例中生物假體瓣膜的大小和植入高度產(chǎn)生的接觸壓力和臨界位置。

主要實驗方法包括：

3D打印材料的配制
材料主要由硅酮密封膠（作為硫化劑以穩(wěn)定結(jié)構(gòu)）和硅脂（填充劑）組成，具有良好的打印性能、室溫硫化以及機械性能可調(diào)等優(yōu)點。對于墨水的制備，將活性劑和填充劑以不同質(zhì)量比通過離心混合（2000 rpm, 6min），從而形成具有不同性能的定制聚合物墨水。為了打印鈣化區(qū)域，使用了ALEX PLUS填充材料（DAP Products Inc.）。此外，在3D打印過程中，使用Pluronic 127犧牲墨水來構(gòu)建支撐結(jié)構(gòu)，待模型打印、固化后，通過用冷水沖洗去除Pluronic 127的支撐結(jié)構(gòu)。

主動脈根模型的打印
使用定制化的雙噴頭3D打印設(shè)備來打印主動脈根模型，并使用了四種不同特性的墨水，包括主動脈壁墨水，心肌和瓣膜墨水，鈣化區(qū)域墨水和支撐材料墨水，并由四個獨立的上料器來控制。本研究共打印了兩例患者個性化的主動脈根模型，分別用于打印精度分析、血液動力學研究和傳感器集成。其中：

對于精度分析和血液動力學研究，使用內(nèi)徑為1.36mm和層高為1.2mm的噴嘴來打印心肌部分及其相應(yīng)的支撐結(jié)構(gòu)，并使用內(nèi)徑為0.84mm和層高為0.7mm的噴嘴來印刷瓣膜、主動脈壁、鈣化及其相應(yīng)的支撐結(jié)構(gòu)，此時模型的邊界和填充區(qū)域的打印速度分別設(shè)置為20 mm/s和10 mm/s。

為了構(gòu)建集成傳感器陣列的模型，模型的下部（心肌和主動脈根）使用了內(nèi)徑為0.51mm和層高為0.4mm的噴嘴來打印高分辨率的傳感器陣列，模型的頂部（升主動脈）使用內(nèi)徑為1.36mm和層高為1.2mm來打印，此時模型的邊界和填充區(qū)域的打印速度分別設(shè)置為10mm/s和8mm/s。

打印后，將模型放置在環(huán)境空氣中5至7天，以確保完全固化，并用冷水沖洗來去除支撐結(jié)構(gòu)。

集成傳感器陣列
傳感器電極采用離子水凝膠前體溶液來成形，其主要由溶于8 M氯化鋰溶液中的丙烯酰胺單體、N,N'-亞甲基雙丙烯酰胺（交聯(lián)劑）和2-羥基-2-甲基苯乙酮（光引發(fā)劑）組成。3D打印模型完全固化后，將離子水凝膠前體溶液（分別添加橙色和綠色染料）注入通道中，并通過UV照射進行光聚合交聯(lián)。

實驗結(jié)果與分析

材料流變特性的表征
不同配方的生物墨水都表現(xiàn)出剪切變稀（shear thinning）和屈服應(yīng)力（yield stress）的特性，有利于微擠出式打印。在打印過程中，向墨水施加超過屈服點的壓力，此時儲能模量（G'）降低到低于損耗模量（G″）的值（類似粘性液體的行為），從而允許墨水通過噴嘴擠出噴嘴；一旦墨水被沉積且材料上的剪切應(yīng)力被釋放，儲能模量（G'）迅速增加到線性粘彈性區(qū)域的平穩(wěn)值，有助于沉積墨水的形狀保持（G'> G″，類似固體的行為）。

3D打印模型的保真度分析
通過3D配準技術(shù)進行定量表面比較，以評估3D打印的主動脈根模型與患者解剖結(jié)構(gòu)之間的保真度。大部分標定距離點分布在-3~3 mm之間，且3D打印模型中體素在患者主動脈根部5、3和1mm內(nèi)的比例分別為91.3、78.9和43.6％。進一步，將TAVR人造生物瓣膜植入到3D打印的主動脈根模型中，并通過CT成像與患者的術(shù)后數(shù)據(jù)進行比較。植入后，3D模型中主動脈壁上鈣化的位置與患者術(shù)后數(shù)據(jù)非常接近，TAVR生物瓣膜的直徑會發(fā)生變化，且該直徑變化量可以作為評估3D模型準確性的一個關(guān)鍵指標。

體外血液動力學研究
采用水和甘油的混合溶液（質(zhì)量比為6:4）來模擬血液的動力粘度和密度，并將打印的主動脈根模型連接脈動泵，通過調(diào)整泵的工作參數(shù)來模擬生理狀態(tài)下的流動：

在一個流動循環(huán)內(nèi)，隨著心室壓力大于主動脈壓力，主動脈瓣打開并允許流體從心室流入主動脈（收縮期）；

一旦心室壓力低于主動脈壓力，主動脈瓣關(guān)閉（舒張期）。

根據(jù)來自于正常人體和主動脈狹窄患者的解剖結(jié)構(gòu)，使用不同彈性模量的墨水分別3D打印了兩組主動脈根模型，對應(yīng)的主動脈順應(yīng)性分別為0.90和2.11ml/mmHg，與臨床數(shù)據(jù)（正常：0.90 ± 0.17ml/mmHg；患者：1.91 ± 0.76ml/mmHg）一致。

圖2. 主動脈根模型與患者解剖結(jié)構(gòu)和術(shù)后數(shù)據(jù)的比較。

壓力傳感器陣列的集成

為了定量檢測植入生物假體瓣膜后在主動脈臨界區(qū)域施加的壓力，研究者在主動脈根模型的臨界區(qū)域，集成了一種與植入的瓣膜直接接觸的電容式壓力傳感器陣列。這里，采用3×3陣列作為概念性驗證，每個傳感元件均包括兩層導電電極（聚丙烯酰胺基離子水凝膠），中間被電介質(zhì)彈性體（有機硅基材料）分隔開。施加到傳感器上的壓力會導致電介質(zhì)彈性體層的變形，從而引起電容發(fā)生變化，進而計算出壓力值。經(jīng)過校準后，傳感器提供的壓力分布圖可以用來優(yōu)化生物瓣膜的移植高度和對準位置。

圖3.在主動脈根模型中集成傳感器陣列，以顯示瓣膜置入術(shù)后施加的壓力。

結(jié)論
根據(jù)AS患者特定的解剖特征進行TAVR術(shù)前規(guī)劃，能夠促進各種AS病例的診斷決策過程。本研究通過3D打印構(gòu)建了患者個性化、集成壓力傳感器陣列的主動脈根模型，并結(jié)合血流動力學研究，來全面分析生物假體瓣膜植入的影響，可有效補充當前TAVR術(shù)前規(guī)劃中的臨床實踐，將有望減少TAVR術(shù)后并發(fā)癥的風險。

參考文獻
Haghiashtiani, G., etal., 3D printedpatient-specific aortic root models with internal sensors forminimally invasive applications. Science Advances,2020. 6(35): p. eabb4641.（DOI:10.1126/sciadv.abb4641）