中國(guó)食品藥品檢定研究院韓倩倩：增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)量控制和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定研究進(jìn)展

2019年9月19-21日，IAME中國(guó)（西安）國(guó)際3D打印博覽會(huì)暨高峰論壇將在西安高新國(guó)際會(huì)議中心舉辦。2019IAME旨在搭建增材制造（3D打�。┛萍紕�(chuàng)新的開放合作共享交流平臺(tái)，匯聚全球頂尖的增材制造（3D打�。╊I(lǐng)域成果及人才，促進(jìn)行業(yè)各環(huán)節(jié)、產(chǎn)業(yè)鏈的銜接融合。南極熊作為戰(zhàn)略合作媒體，到西安現(xiàn)場(chǎng)全程報(bào)道。

2019年9 月 20 日“增材制造技術(shù)與生物醫(yī)療論壇”上，中國(guó)食品藥品檢定研究院研究員韓倩倩做了主題是《增材制造醫(yī)療器械的質(zhì)量控制和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定研究進(jìn)展》的報(bào)告。


下面是現(xiàn)場(chǎng)速記：

大家好，下面我就從應(yīng)用產(chǎn)品的質(zhì)量控制和我們中檢院行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的研究向大家介紹一下。

增材制造技術(shù)在醫(yī)療領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀，第一體內(nèi)模型制造，手術(shù)延煉模型，二類醫(yī)療器械，第二植入體制造，比如有骨科植物三類醫(yī)療器械，還有組織缺損修復(fù)用產(chǎn)品，第三是組織器官的體外構(gòu)建，預(yù)期用于組織器官替代的含細(xì)胞的生物三維打印產(chǎn)品，尚無獲證產(chǎn)品，可能按照藥械組合管理。所以說增材制造在醫(yī)療領(lǐng)域的優(yōu)勢(shì)，首先是可加工材料非常廣泛，第二可以制造精密復(fù)雜結(jié)構(gòu)，尤其是在個(gè)性化醫(yī)療上可以拓展到精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域是大有作為的。材料種類從金屬材料到高分子材料，陶瓷材料，細(xì)胞組織，生產(chǎn)模式既可以實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)，更有意義的是個(gè)性化定制，預(yù)期用途是骨科、齒科、組織工程產(chǎn)品、心血管產(chǎn)品，手術(shù)機(jī)械，精密手術(shù)演練模型，比如腦腫瘤切除，顱骨修復(fù)等。

增材制造技術(shù)在醫(yī)療器械領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀的發(fā)展。美國(guó)FDA2017年發(fā)布了FDA增材制造應(yīng)用在醫(yī)療器械的草案，歐盟2007年即批準(zhǔn)了由EBM技術(shù)制備的關(guān)節(jié)臼杯的CE木marker，允許上市，中國(guó)2014年激光選區(qū)熔融骨科植入物被列入《需進(jìn)行臨床試驗(yàn)審批的第三類醫(yī)療器械目錄》，2015年1例三維打印髖關(guān)節(jié)植入物獲的注冊(cè)證，從事研發(fā)的朋友如果你的產(chǎn)品不知道會(huì)不會(huì)醫(yī)療器械管理的話，可以在醫(yī)療器械研究院申請(qǐng)進(jìn)行界定，這是我們的常規(guī)工作。2018年2月至今，定制式增材制造醫(yī)療器械上關(guān)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則在陸續(xù)發(fā)布，有了指導(dǎo)原則我們?cè)谶M(jìn)行開發(fā)和申報(bào)的時(shí)候就有據(jù)可依，按照什么樣的路徑來走，我需要準(zhǔn)備什么樣的資料，意味著我需要做什么樣的驗(yàn)證。2019年7月4日中國(guó)自己的《定制式醫(yī)療器械管理規(guī)定》正式發(fā)布，給罕見病的3D打印的臨床應(yīng)用提供了一個(gè)路徑，實(shí)行備案制。

在標(biāo)準(zhǔn)化工作這個(gè)領(lǐng)域，國(guó)際上兩個(gè)大的標(biāo)準(zhǔn)組織主要在機(jī)械制造領(lǐng)域來做一些標(biāo)準(zhǔn)，比如ISO/TC261，還有美國(guó)材料與試驗(yàn)協(xié)會(huì)ASTMF42，這幾個(gè)大的標(biāo)準(zhǔn)化機(jī)構(gòu)都是在做跟機(jī)械相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)的制定。在醫(yī)療領(lǐng)域，藥監(jiān)局一直是有自己的一套行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的體系，藥監(jiān)局下屬的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)有24個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)，我們的任務(wù)就是應(yīng)用于醫(yī)療行業(yè)的與產(chǎn)品相關(guān)的醫(yī)藥行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是藥監(jiān)局負(fù)責(zé)組織制定的，并且由藥監(jiān)局發(fā)布的質(zhì)控監(jiān)管，并應(yīng)用于醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。我們中檢院看到增材制造在醫(yī)療領(lǐng)域可能會(huì)有非常非常大的應(yīng)用前景的苗頭之后，我們從2014年開始就積極的中檢院申請(qǐng)去成立這樣的一個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的歸口，來承擔(dān)起這個(gè)領(lǐng)域的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的制定工作，首先為咱們醫(yī)療器械這個(gè)行業(yè)我們先定出一些共識(shí)來，這樣我們?cè)谶M(jìn)行設(shè)計(jì)開發(fā)的時(shí)候，申報(bào)的時(shí)候，我們就能有這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)去依據(jù)，首先我們整個(gè)行業(yè)先用起來。在2018年我們完成了整個(gè)籌建，2019年3月份藥監(jiān)局網(wǎng)站上也對(duì)我們整個(gè)技術(shù)歸口的專家工作組名單進(jìn)行了公示，我們一共40名專家組成歸口單位專家組，分別來自監(jiān)管機(jī)構(gòu)、檢測(cè)機(jī)構(gòu)、臨床機(jī)構(gòu)、制造企業(yè)，涵蓋了技術(shù)可能涉及的利益方。我們也建立了標(biāo)準(zhǔn)體系，從數(shù)據(jù)軟件、設(shè)備、材料和工藝方法，除了咱們常規(guī)的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)、材料、工藝，對(duì)于我們?nèi)�維打印產(chǎn)品的質(zhì)量也是至關(guān)重要的，所以我們這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)就從這幾大板塊進(jìn)行制定。我們也研究了我們這個(gè)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)化工作的重點(diǎn)，從這個(gè)產(chǎn)品的質(zhì)控要點(diǎn)分析得出標(biāo)準(zhǔn)化工作的重點(diǎn)，原材料的性能標(biāo)準(zhǔn)非常重要，因?yàn)樵�材料它是符合�?yīng)用級(jí)別的原材料，直接決定了我的產(chǎn)品植入體內(nèi)安全性是否能得到保障。因?yàn)檫@個(gè)領(lǐng)域也是比較新的領(lǐng)域，我們也是邊摸索邊往前走。

因?yàn)槊媾R原材料行標(biāo)缺乏的現(xiàn)狀，我們首先用了YY/T  XXXX用于增材制造的醫(yī)用Ti—6A1—4V粉末。在這個(gè)行標(biāo)中我們規(guī)定了鈦合金粉末的化學(xué)成份、外觀、粒度以及分布、圓形度或球形度、松裝密度，生產(chǎn)企業(yè)采用鈦合金粉末的時(shí)候就有據(jù)可依了，我的粉末只要符合這個(gè)行標(biāo)的規(guī)定，就意味著我這個(gè)粉末是符合醫(yī)用級(jí)別要求的。這是粉末行標(biāo)的過程，行標(biāo)制定周期是一年，所以在一年過程中我們2月份完成了一項(xiàng)申請(qǐng)，6月份開了標(biāo)準(zhǔn)草案研討會(huì)，同時(shí)召開了驗(yàn)證方案討論會(huì)，同時(shí)8月份—10月份在中檢院的網(wǎng)站上向外公示，征求社會(huì)意見，同時(shí)藥監(jiān)局的監(jiān)管司核查中心審評(píng)中心征求相關(guān)的主管部門的意見。此外我們召集了7家咱們國(guó)內(nèi)生產(chǎn)鈦合金原材料粉末的生產(chǎn)商進(jìn)行了驗(yàn)證，所以說我們這個(gè)驗(yàn)證等于涵蓋了咱們國(guó)內(nèi)做鈦合金粉末的絕大部分的生產(chǎn)企業(yè)，所以驗(yàn)證工作也是比較充分的。在年底召開了行標(biāo)的審定會(huì)，現(xiàn)階段這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)上報(bào)了醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心。除了粉末標(biāo)準(zhǔn)我們還牽頭制定了增材制造醫(yī)療產(chǎn)品3D打印鈦合金植入物金屬離子析出評(píng)價(jià)方法，中檢院牽頭制定。所以從分析產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)出發(fā)：金屬離子析出評(píng)價(jià)是增材制造產(chǎn)品質(zhì)量控制和監(jiān)管的需要。在這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中我展示一下大概的內(nèi)容，首先供試樣品形貌，按照產(chǎn)品打印工藝制備直徑20mm，高度3mm的多孔圓柱體。浸泡容器，選擇直徑為25mm的帶蓋錐形離心管或試管，材質(zhì)應(yīng)為非金屬離子吸附的聚丙烯或聚四氟乙烯等，容器材質(zhì)應(yīng)當(dāng)避免吸附離子或向溶液釋放離子的可能性，內(nèi)壁應(yīng)光滑。

今年我們向社會(huì)征集了立項(xiàng)提案，收到立項(xiàng)提案三項(xiàng)，大家做行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的話，每年2月份—4月份關(guān)注中檢院的網(wǎng)站，如果我們要征集，我們都會(huì)在我們網(wǎng)站上發(fā)布通知的。經(jīng)過評(píng)估我們認(rèn)為有兩項(xiàng)可以去藥監(jiān)局進(jìn)行答辯，增材制造醫(yī)療器械中殘留物品評(píng)價(jià)指南，粉末殘留其實(shí)有很大風(fēng)險(xiǎn)，所以粉末殘留的去除工藝是非常重要的，而且這個(gè)工藝需要進(jìn)行驗(yàn)證，所以說這個(gè)方法的標(biāo)準(zhǔn)是沒有的，所以建立這樣的標(biāo)準(zhǔn)也是非常急需的。領(lǐng)域就是《增材制造制備醫(yī)療器械和外科植入物用球形鎳鈦合金粉末》，下一步我要去藥監(jiān)局答辯，答辯以后專家投票，看看哪個(gè)標(biāo)準(zhǔn)能夠獲得立項(xiàng)，或者說兩個(gè)都OK，或者說其中某一個(gè)。預(yù)立項(xiàng)要求：草案完善，原則上滿足3個(gè)注冊(cè)證，監(jiān)管急需，行業(yè)質(zhì)控急需，另外必要性要闡述的非常清楚彩可以。每一個(gè)環(huán)節(jié)都要做到最好，我們的產(chǎn)品可能是99分，如果某一個(gè)環(huán)節(jié)你偏離了，不管你其他環(huán)節(jié)做的再好，你的產(chǎn)品也不可能令人滿意，所以每個(gè)環(huán)節(jié)都要進(jìn)行嚴(yán)格控制的這樣一個(gè)機(jī)制。我們應(yīng)該在質(zhì)量研究方面注意哪些？第一就是原材料的質(zhì)控要求，我們做了個(gè)行標(biāo)，我們大家就可以有據(jù)可依了，等行標(biāo)正式發(fā)布以后，我原材料起碼要滿足行標(biāo)上的基本要求，如果你對(duì)粉末有更高的要求，那更好。如果說你的粉末存在新舊粉混用的情況，那么你就要對(duì)它進(jìn)行說明和驗(yàn)證，還有粉末回收的情況對(duì)于打印的過程和結(jié)果有什么影響，要說清楚，如果你說不清楚最好用新粉。第二關(guān)于多孔部分最小結(jié)構(gòu)單元，就要提供最小結(jié)構(gòu)單元的選擇和依據(jù)，我為什么這么設(shè)計(jì)，它跟我的效果有什么關(guān)系，還有單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率，這些都要定的很清楚，它的確定依據(jù)是什么。第三多孔結(jié)構(gòu)帶來的獨(dú)特風(fēng)險(xiǎn)，比如溶血性，金屬離子析出的測(cè)定，如果一旦發(fā)生溶血的風(fēng)險(xiǎn)也是風(fēng)險(xiǎn)性很大的。第四特殊風(fēng)險(xiǎn)的工藝驗(yàn)證，打印粉末殘留清洗工藝的驗(yàn)證也要說清楚。第五理化性能，包括終產(chǎn)品化學(xué)成份，顯微組織，耐腐蝕性能。第六缺陷控制，采用合適的手段對(duì)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的缺陷進(jìn)行監(jiān)測(cè)。第七機(jī)械性能，最差情況的選擇應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品材料屬性測(cè)試。第八生物安全性，一定要無菌。第九生物相容性，細(xì)胞毒性、致敏、刺激、全身急性毒性。第十，臨床前大動(dòng)物有效性。

生物三維打印的質(zhì)量控制，因?yàn)榧?xì)胞打印可能比較前沿，首先考慮到如果凝膠濃度對(duì)可打印性的影響，氣壓對(duì)打印的影響，還有打印速度對(duì)絲寬的影響，還有細(xì)胞的存活率，內(nèi)部組織和營(yíng)養(yǎng)通道。醫(yī)工交互的控制在咱們這個(gè)產(chǎn)品中是至關(guān)重要的，保障醫(yī)工交付安全有效合理進(jìn)行的時(shí)候，首先要確定醫(yī)工交付的過程以及構(gòu)成要素，在這個(gè)情況下醫(yī)療器械在去年已經(jīng)做了一個(gè)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，里面定的非常非常全，大家可以去參考，構(gòu)成要素可以歸結(jié)為五大類，首先是能力條件，雙方具備什么樣的人員能力、硬件能力，另外臨床需求與定制需求要明確，另外數(shù)據(jù)獲取與確認(rèn)，數(shù)據(jù)處理與設(shè)計(jì)開發(fā)流程，制造與交付流程，判定接收與使用及其使用隨訪。

咱們醫(yī)用增材制造還是作為創(chuàng)新性的技術(shù)，質(zhì)量控制缺乏有針對(duì)性的方法和標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在真的是方法和標(biāo)準(zhǔn)非常缺乏的一個(gè)狀態(tài)�，F(xiàn)階段中檢院作為行標(biāo)的歸口單位，希望大家跟我們一起有好的立項(xiàng)提案盡快提交，我們一起開展工作，把相關(guān)的方法建立起來。增材制造產(chǎn)品的質(zhì)量控制是一個(gè)從數(shù)據(jù)打印工藝開始的連續(xù)環(huán)節(jié)的控制，同時(shí)包括了醫(yī)工交付的安全性有效性，而不僅僅針對(duì)成品，所以說工作量是巨大的。

因?yàn)槲覀兂�了�?biāo)準(zhǔn)化工作，中檢院還承擔(dān)了注冊(cè)檢驗(yàn)和委托檢驗(yàn)，所以說如果咱們有產(chǎn)品想做注冊(cè)檢驗(yàn)也可以和我聯(lián)系，同時(shí)有好的立項(xiàng)提案也可以向我提出，謝謝大家。