楊華勇院士領銜，31家機構55位作者74頁大綜述：中國在組織/器官再生3D打印的科研進展

來源：生物設計與制造BDM

在醫(yī)療技術革命的浪潮中，生物3D打印正突破傳統(tǒng)治療范式，開啟從手術切除到再生醫(yī)學的顛覆性變革。Bio-Design and Manufacturing（BDM）期刊全新推出「BDM學科地理前沿」欄目，以國家為維度深度解析醫(yī)工交叉領域創(chuàng)新版圖，以一篇文章透視一國科研實力。

繼日本、以色列、英國&愛爾蘭之后，本欄目第四篇聚焦中國，由楊華勇院士與賀永教授領銜，31所高校機構、55位學者歷時一年合作撰寫而成的主題綜述3D printing for tissue/organ regeneration in China上線。

硬核拆解：3D生物打印的核心原理和演化軌跡

面向組織再生的生物3D打印主要圍繞可降解材料和載細胞生物墨水展開。其過程可劃分為四個階段。

第一階段：制備無細胞生物支架，利用物理化學因素加速組織修復
第二階段：制造載細胞支架，以更準確地模擬生物活動和功能
第三階段：實現(xiàn)特定生物組織的部分重建，并恢復其基本生物功能
第四階段：器官重建并實現(xiàn)其完整的生物功能，例如人造心臟和肝臟等


此外，這一技術演變還涵蓋一個輔助階段：即利用器官芯片或類器官的體外組織模型來模擬生物功能，從而促進對生理過程的更深入理解并優(yōu)化組織再生策略。

圖1 面向組織再生的生物3D打印演變過程

當前，我們正處于從第二階段向第三階段的過渡時期，這一飛躍性的進展要求對生物組織的多功能性、高精度以及自組織特性進行深入的探索與研究。人體的各種組織/器官各自具備獨特的生物學功能與生理特性，例如，肌肉骨骼系統(tǒng)強調組織的強度與靈活性，神經系統(tǒng)則優(yōu)先考慮電信號的準確與快速傳輸，而循環(huán)系統(tǒng)則側重于密封性與通暢性。因此，在追求統(tǒng)一的頂層設計之外，我們還需要針對特定組織的獨特特征進行個性化的設計，以滿足其特定的需求。這要求臨床醫(yī)生、工程師以及材料科學家等整個研究鏈條上的各方密切合作，共同推動生物打印的發(fā)展。

需要明確的是，本綜述旨在探討3D打印在組織再生領域的進展。因此涵蓋的范圍僅限于能夠促進組織再生的可降解材料以及載細胞生物墨水的3D打印。不可降解材料則不納入本綜述的討論范疇。

前沿洞見：如何跨越「可移植器官制造」的復雜挑戰(zhàn)

從組織工程到器官工程：

在自然組織中，其復雜的結構特征、生化信號的精確傳遞以及細胞群系之間的密切協(xié)作共同驅動了生物組織的自發(fā)整合，從而有效地執(zhí)行了各種生命活動。這種復雜性使得在體外重建具有完整功能性的生物組織/器官成為一項極具挑戰(zhàn)性的任務。目前，組織工程的研究主要集中在組織修復階段，即通過向體內植入細胞外基質和/或細胞來刺激周圍組織的再生和修復。然而，這些植入的組織工程支架通常僅具備有限的生物功能，主要依賴于其物理和化學特性，如表面結構和生長因子，來誘導周圍細胞的生長、分化和遷移。



在追求制造“可移植器官”的過程中，我們面臨著三個核心挑戰(zhàn)：精確制造、穩(wěn)定移植以及長期存活。首先，自然生物經過優(yōu)化，能以最小消耗實現(xiàn)最大效益。當前3D生物打印在模擬仿生結構上有局限，尤其在材料成分、多層結構和幾何形狀的精確復制方面。其次，軟組織重建面臨固定和縫合挑戰(zhàn)，需要平衡整體韌性和局部柔軟性。最后，神經血管化對3D打印人造組織的長期存活至關重要，多級血管網絡系統(tǒng)可提供必要營養(yǎng)和氧氣，防止細胞凋亡，促進長期存活。神經調控機制可優(yōu)化再生微環(huán)境，在促進組織再生與恢復中也扮演著不可或缺的角色。神經血管化是組織的基本生理需求，也是提升人造組織的整體性能與功能恢復效果的關鍵因素。

圖2 可移植器官制造面臨的挑戰(zhàn)

從科學研究到臨床應用：

臨床產品直接影響患者健康和生命安全。因此，對安全性和有效性進行嚴格的監(jiān)管至關重要。生物3D打印技術盡管科研廣泛，但臨床應用仍很少。一方面，臨床轉化研究還處于起步階段；另一方面，政府部門也需要建立系統(tǒng)全面的監(jiān)管和評估體系。3D打印產品在臨床治療應用中大致可分為兩類：醫(yī)療器械與藥品。醫(yī)療器械主要通過物理手段或輔助功能實現(xiàn)治療目的，其作用機制不依賴于藥理學、免疫學或代謝作用，而藥品則旨在調節(jié)人體的生理功能。目前，市場上大多數(shù)的3D打印產品均屬于醫(yī)療器械范疇，其臨床應用需獲得醫(yī)療器械注冊證書。若3D打印產品中包含藥物成分，如藥物輸送系統(tǒng)，則可能被視為藥物或藥械組合產品，并需要取得藥品注冊證書。相較于醫(yī)療器械，藥品的研究、開發(fā)和生產過程更為復雜，對技術和設備的要求也更為嚴苛。特別是當3D打印產品涉及生物制劑（例如細胞、抗體、疫苗等）時，其管理需基于生物制劑的特定性質（如生物活性、免疫原性等）進行，因此，相關的臨床試驗過程可能會更加復雜和嚴格。

在中國，當前批準用于醫(yī)療3D打印的材料主要局限于鈦、鉭等無機不可降解材料。這類材料惰性強，監(jiān)管審批相對簡易。然而，這類材料主要通過機械嵌合的方式與組織結合，但并不牢固，且容易引發(fā)炎癥、過敏等不良反應。因此，未來的發(fā)展趨勢將傾向于探索和開發(fā)面向組織再生的可降解材料。盡管研究者們期望放寬監(jiān)管政策以加速研究進程，但從監(jiān)管角度而言，必須全面評估可降解人工植入物在體內的降解過程、代謝產物以及與宿主組織的相互作用，才能確保全生命周期行為的安全性。因此對于從研究到臨床應用的轉化過程，采取多階段、漸進式的開發(fā)策略可能更為實用。例如，在3D打印醫(yī)療產品的生產中，可以優(yōu)先考慮那些已經廣泛應用于臨床或僅需簡單修改即可使用的材料。然而，從長遠的角度來看，可降解材料、載藥材料以及載生物制劑材料將成為未來研究的重點領域，對于推動醫(yī)療3D打印技術的發(fā)展具有重要意義。

圖3 3D打印醫(yī)療器械監(jiān)管中的全過程質量控制和全生命周期風險管理

中國智慧：中國在該領域的研究布局和創(chuàng)新成果

中國研究團隊在3D生物打印技術方面取得了顯著進展。在打印材料方面，推進了光固化墨水的標準化，開發(fā)了用于3D打印的可降解骨材料，多功能甘油水凝膠以及熱固性彈性體等新型打印材料，為生物醫(yī)學工程領域提供了更安全、更高效的材料解決方案。在打印工藝方面，研究工作主要聚焦在兩條核心技術路徑上：光固化打印和擠出式打印。光固化打印在高精度和多材料生物打印方面取得了顯著進展，為復雜生物結構的精確構建開辟了新途徑。同時，擠出式打印在優(yōu)化打印窗口和實現(xiàn)高細胞密度打印方面也取得了重大進展，進一步增強了生物打印的功能性。在打印方法的探索中，研究團隊對體積打印、微納打印、嵌入式打印、梯度打印、壓電材料打印和太空打印等一系列關鍵技術進行了深入研究。不僅擴大了3D生物打印的應用范圍，還為未來的生物醫(yī)學研究和臨床應用提供了更多的可能性。此外，中國的研究團隊也致力于開發(fā)器官芯片和類器官技術，旨在通過高度仿生的生理環(huán)境模擬來加速疾病建模、藥物篩選和再生醫(yī)學研究。

圖4 生物3D打印技術進展

在組織再生策略的探索中，中國團隊的研究內容涵蓋了人體多個主要生理系統(tǒng)。其中，骨骼肌肉系統(tǒng)最受關注，包括生物陶瓷支架、多細胞支架、組織工程化骨骼、骨-軟骨再生以及骨骼肌重建等方面。其次是循環(huán)系統(tǒng)，主要研究重點包括人工血管、多級血管構建、功能化血管結構以及干細胞打印等。接下來是神經系統(tǒng)，研究內容包括神經再生和脊髓損傷修復。呼吸系統(tǒng)研究主要集中在生物工程氣管方面，而生殖系統(tǒng)則涉及海綿體組織修復。盡管免疫系統(tǒng)和消化系統(tǒng)方面的研究也存在，但相對不那么廣泛，尚未觸及核心功能，僅分別包括皮膚修復和血管化肝臟組織構建。值得注意的是，泌尿系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)仍未得到探索，相關領域的研究潛力巨大，有望成為未來科研探索的“藍�！眳^(qū)域。


本綜述總結了近30個中國研究團隊的研究進展，全方位地展示了3D打印在再生醫(yī)學領域的前沿動態(tài)，鑒于篇幅所限，這里僅節(jié)選三項工作進行介紹。歡迎閱讀本綜述的英文全文版，了解更全面的研究進展。

圖5 組織修復策略進展

工作1. 西安交通大學賀健康教授團隊：生物可降解植入物的臨床應用

生物降解植入物在組織工程中至關重要，作為組織再生的臨時支撐，有望成為下一代臨床醫(yī)療植入物。賀建康教授團隊在增材制造個性化支架方面取得顯著進展，尤其在軟組織工程領域。他們優(yōu)化了制造技術，制造出具有精確控制結構的生物降解支架，植入后能很好適應缺損區(qū)域，促進細胞增殖和分化。團隊還解決了支架機械性能模仿天然組織的難題，并在乳房組織重建和氣管修復中顯示良好效果。與空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院合作，開展了全球首個定制化柔性生物降解乳房植入物的臨床試驗，31例病例顯示植入物能有效與宿主組織整合并支持組織生長。還與唐都醫(yī)院合作，提出了生物降解氣道夾板的氣管懸吊術，已完成22例臨床應用，均表現(xiàn)良好。這些臨床試驗獲得顯著認可，凸顯了增材制造生物降解植入物在臨床應用中的廣闊潛力。

圖6 可降解植入物的臨床應用

工作2. 上交九院郝永強主任團隊：骨/軟骨修復的臨床應用

骨/軟骨缺損修復是骨科亟待解決的問題。相比傳統(tǒng)植入材料，生物3D打印的個性化活性骨/軟骨具有生物活性、骨/軟骨誘導性及個性化設計等優(yōu)勢，臨床應用前景廣闊。郝永強主任團隊致力于探索生物3D打印在此領域的應用，旨在實現(xiàn)有效且安全的治療，并推動該技術從實驗室走向臨床實踐。團隊研發(fā)了多層生長因子復合支架，具有高精度和優(yōu)異性能。他們還開發(fā)了負載骨髓間充質干細胞的復合支架，并設計制造了模仿天然骨和軟骨組織的三層支架，實現(xiàn)了軟骨和軟骨下骨的同步再生。利用計算機輔助設計和制造技術，構建了類山羊股骨頭的雙相支架，實現(xiàn)了軟骨和骨的整合結構。此外，團隊還探索了利用工程化外泌體進行軟骨修復和骨關節(jié)炎治療的可行性。針對生物打印在骨缺損修復中的挑戰(zhàn)，團隊創(chuàng)建了具有快速內部血管化能力和持續(xù)骨誘導生物活性的分級多孔海綿狀支架。他們還將富血小板血漿納入系統(tǒng)，創(chuàng)建了活性骨修復支架，顯著促進了血管長入和骨再生。團隊首次在臨床上應用了基于患者富血小板血漿的生物墨水與復合支架，用于修復和重建患者骨缺損，這是全球首個相關臨床應用案例，對未來骨科再生醫(yī)學的發(fā)展具有重要指導意義。

圖7 骨/軟骨修復的臨床應用

工作3. 浙江大學賀永教授團隊：可移植氣管制造

浙江大學賀永教授團隊長期致力于大尺寸活性結構的體外制造研究。針對打印的大尺寸組織血供困難，細胞難以長期存活的難題，團隊提出同軸生物3D打印方法，實現(xiàn)含多級血管網絡結締組織的高效構建。針對打印組織的強度低，難以滿足臨床需求的難題，團隊提出生物混凝土設計方案，能夠快速有效提升打印組織強度。同時，為提高打印精度和穩(wěn)定性，團隊建立了光固化生物墨水成形理論體系和評價指標，致力于推動生物墨水標準化，并研發(fā)了高精度、多材料打印裝備。與上海市肺科醫(yī)院陳昶教授團隊合作，實現(xiàn)了長段活性氣管的整體制造，證明了工程化制造的器官能夠移植并長期存活。

圖8 可移植氣管制造

展望

突破時空的束縛，一直是人類追求的偉大夢想。在空間維度上，我們渴望深入探索宇宙的奧秘，實現(xiàn)星際遷徙的宏偉目標；而在時間維度上，我們則期盼能夠延長生命的旅程，替換衰老的器官。事實上，在生物3D打印發(fā)展的早期階段，人們曾暢想利用這一技術來制造可移植器官。然而，隨著研究的深入，科學家們逐漸意識到，創(chuàng)造可移植器官的任務異常艱巨，故而“Organ Printing”的話題自2010年后就逐漸淡出了公眾的視野。但近年來，隨著3D打印技術的快速發(fā)展，我們認為：是時候重新審視可移植器官制造這一話題了。盡管道路仍然漫長且充滿挑戰(zhàn)，但這一目標已經不再是純粹的科幻場景。

圖9 器官工程：從形似到神似

為邁向這一目標，我們首先要關注的是：如何實現(xiàn)更仿生的設計、更精確的打印以及更活性的墨水。鑒于當前制造能力的局限性，仿生設計需要與工程實施能力相匹配；同時，對更高層次仿生學的追求也將不斷推動制造技術的進步，實現(xiàn)更精準的打印效果。此外，作為整個技術體系的基石，生物墨水的性能亦需持續(xù)優(yōu)化，未來研究應聚焦于如何結合人工智能手段，加速生物墨水的迭代，從而設計出匹配不同組織器官發(fā)育過程的智能響應型生物墨水。

在器官再造的基礎研究中，神經化及血管化的成功構建是一個關鍵節(jié)點，它對于保障大尺寸工程組織的活性至關重要，也是生物組織功能化的基本前提。然而，自然組織內部的毛細血管網絡以及神經末梢通常為微米尺度，而器官的整體尺寸要達到分米及以上尺度，這一由微觀至宏觀的跨尺度精確構造過程，對制造技術提出了極高的要求。

在3D打印的產業(yè)應用路徑上，服務于細胞治療將成為未來的聚焦重點。當前，干細胞治療主要通過直接注射細胞或細胞微球，但這種方式所呈現(xiàn)的細胞狀態(tài)與生物體內的真實環(huán)境存在較大差異。相比之下，利用生物支架作為載體進行干細胞精準遞送，并通過結構設計引導并調控細胞行為，能夠促使細胞形成更接近真實狀態(tài)的“迷你組織”。這一策略有望實現(xiàn)從細胞治療向“迷你組織”治療的范式轉變，為臨床治療提供新的視角與路徑。

撰寫團隊：西安交通大學賀健康教授；中國科學院吳成鐵研究員、阮長順研究員、顧奇研究員、白碩研究員；上交九院郝永強主任；哈爾濱工業(yè)大學吳洋教授；湖南大學韓曉筱教授；清華大學歐陽禮亮教授、熊卓教授、溫鵬教授、龐媛研究員；廣州醫(yī)科大學謝茂彬教授；寧波大學邵磊研究員；太原理工大學聶晶教授；中南大學帥詞俊教授；四川大學周長春研究員；香港理工大學趙昕教授；華南理工大學施雪濤教授；東華大學游正偉教授；西北工業(yè)大學汪焰恩教授。浙江大學尹俊研究員、周竑釗研究員、馬梁教授、俞夢飛研究員、傅佳寅研究員、賀永教授、楊華勇院士。

閱讀原文：https://doi.org/10.1631/bdm.2400309，與中國頂尖實驗室同步前沿動態(tài)。