AI賦能生物3D打印走向再生醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用

來源： 生物打印與再生工程

生物3D打印可以精準(zhǔn)操控生物墨水，制造多尺度復(fù)雜結(jié)構(gòu)，用于體內(nèi)植入物和體外模型的構(gòu)建。然而由于技術(shù)和成本限制，生物3D打印的臨床轉(zhuǎn)化在個性化設(shè)計和規(guī)�；�制造上存在挑戰(zhàn)。對此，本文提出了人工智能（AI）驅(qū)動的系統(tǒng)方法論。本文首先引入QbD（Quality by Design）理論框架，并歸納出AI用于生物3D打印的技術(shù)路線，包括多尺度多模態(tài)感知, 數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計,在線工藝控制。本文進(jìn)一步描述了AI在3D生物打印各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)的具體應(yīng)用，包括生物墨水配方，模型結(jié)構(gòu)，打印工藝，功能化調(diào)控。最后，本文探討了AI技術(shù)發(fā)展的前景和挑戰(zhàn)，以加速生物3D打印“從實驗室到臨床”的轉(zhuǎn)化。

清華大學(xué)機(jī)械系2021級直博生張真睿為本文的第一作者，2023級直博生周顯昊為共同第一作者，清華大學(xué)機(jī)械系張婷副教授、熊卓教授、方永聰助理研究員為本文的共同通訊作者。該研究得到國家重點研發(fā)計劃（批準(zhǔn)號：2023YFB4605800）和國家自然科學(xué)基金（批準(zhǔn)號：U21A20394，52305314）支持。

在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，生物3D打印產(chǎn)品（BPP）的臨床轉(zhuǎn)化在以下兩方面存在挑戰(zhàn)：（1）個性化設(shè)計。BPP需要在多材料多尺度結(jié)構(gòu)中模擬患者特異性，帶來了巨大的參數(shù)設(shè)計空間，導(dǎo)致“有效性-經(jīng)濟(jì)性”矛盾。（2）規(guī)模化生產(chǎn)。目前BPP主要在學(xué)術(shù)實驗室中研發(fā)生產(chǎn)，涉及大量手工操作；導(dǎo)致規(guī)模小、可重復(fù)性差、成本高昂、難以監(jiān)管。

QbD（Quality by Design）是一種質(zhì)量控制體系，強調(diào)通過事前設(shè)計控制質(zhì)量，被廣泛用于制藥業(yè)。其核心概念主要包括關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關(guān)鍵物料屬性（CMA）、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）、設(shè)計空間（DS）、控制策略（CS）、風(fēng)險評估（RA）。AI驅(qū)動的QbD為生物3D打印臨床轉(zhuǎn)化的難題提供了解決方案。

圖1 AI驅(qū)動的QbD用于生物3D打印

AI驅(qū)動的QbD框架
一、多尺度多模態(tài)感知   
在生物3D打印的各個操作單元（UO）中，多種傳感器提供了多模態(tài)數(shù)據(jù)，用于獲取感知對象的多尺度信息，主要為CQA、CMA、CPP。傳統(tǒng)感知手段在精準(zhǔn)性、快速性、經(jīng)濟(jì)性、可重復(fù)性、可擴(kuò)展性等方面存在不足，阻礙了BPP的臨床轉(zhuǎn)化。對此，人工智能可以有效提升感知能力，體現(xiàn)在以下三個方面：（1）利用超分辨率重建、三維重建等技術(shù)，緩解“尺度-深度-分辨率”的矛盾，提升大尺度目標(biāo)的感知分辨率，獲取小尺度目標(biāo)的三維空間信息；（2）利用多模態(tài)機(jī)器學(xué)習(xí)，促進(jìn)多傳感數(shù)據(jù)融合，提升對復(fù)雜對象的感知精度；（3）利用虛擬染色、自動分割等技術(shù)，減少和替代手動操作，降低主觀誤差、污染風(fēng)險和成本，提升可重復(fù)性、安全性和經(jīng)濟(jì)性；同時，自動化的感知流程可以提升快速性和可擴(kuò)展性。

圖2 多尺度多模態(tài)感知

二、數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計
生物3D打印有多個UO涉及個性化設(shè)計。為此，首先對CMA/CPP與CQA間的潛在映射關(guān)系建模，接著以CQA為優(yōu)化目標(biāo)找到DS，最后進(jìn)行RA。由于生物3D打印的高度復(fù)雜性，傳統(tǒng)的設(shè)計范式難以解決，而基于機(jī)器學(xué)習(xí)的數(shù)據(jù)驅(qū)動范式具有巨大優(yōu)勢，體現(xiàn)在以下三個方面：（1）建模。監(jiān)督學(xué)習(xí)方法可以對輸入輸出間的映射關(guān)系建模，通過主動學(xué)習(xí)流程還可以進(jìn)一步降低成本、提高精度。（2）設(shè)計。通過智能優(yōu)化算法或者逆向神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)解決逆向設(shè)計問題，找到最優(yōu)DS。（3）評估�？山忉寵C(jī)器學(xué)習(xí)方法可以量化各輸入對輸出的影響以及各輸入間的相互影響，以進(jìn)行RA。

圖3 數(shù)據(jù)驅(qū)動設(shè)計

三、在線工藝控制
為了避免工藝漂移引起的質(zhì)量偏差，本文提出了AI驅(qū)動的在線工藝控制流程，主要涉及以下四類AI模型：（1）CPP/CMA設(shè)計模型：輸入期望的CQA，輸出最優(yōu)的CPP/CMA；（2）CPP/CMA預(yù)測模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù)，輸出當(dāng)前CPP/CMA的匹配程度；（3）CQA/工藝預(yù)測模型：輸入在線傳感器數(shù)據(jù)和離線數(shù)據(jù)（CPP/CMA），輸出CQA或者工藝的演變行為；（4）CS模型：輸出CMA/CPP的修正指令。該流程可以有效控制質(zhì)量，且具有可擴(kuò)展性，有利于BPP的規(guī)�；�生產(chǎn)。

同時利用上述AI模型，可以建立生物3D打印的數(shù)字孿生模型。在設(shè)計階段，離線數(shù)字孿生模型可以在數(shù)字世界中快速執(zhí)行大量虛擬實驗。只需較少的實際實驗以完成CMA/CPP的優(yōu)化設(shè)計。在生產(chǎn)階段，在線數(shù)字孿生模型通過監(jiān)測數(shù)據(jù)和控制命令與實際生產(chǎn)過程鏈接。通過在數(shù)字世界中模擬工藝演變并預(yù)測結(jié)果，可以促進(jìn)對工藝的深入理解和持續(xù)改進(jìn)。

圖4 在線工藝控制

總結(jié)與展望
人工智能為BPP的個性化設(shè)計與規(guī)模化生產(chǎn)提供了有效的解決方案，能夠提升精準(zhǔn)性、經(jīng)濟(jì)性、快速性和可擴(kuò)展性。未來，人工智能技術(shù)幾個可能的發(fā)展方向為：天然器官構(gòu)建、主動學(xué)習(xí)與混合學(xué)習(xí)、集成全流程的自動化生產(chǎn)，以促進(jìn)生物3D打印從實驗室到臨床的轉(zhuǎn)化。

參考文獻(xiàn)
Zhang, Z., Xianhao Zhou, et al., AI-driven 3D bioprinting for regenerative medicine: From bench to bedside. Bioactive Materials, 2025. 45: p. 201-230.
網(wǎng)頁鏈接: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2024.11.021