廈門大學(xué)陳鷺劍與胡學(xué)佳課題組《CEJ》：基于3D打印的聲響應(yīng)微針用于智能藥物遞送

來源：摩方高精密

在個性化醫(yī)療的需求中，便捷安全的微針給藥技術(shù)在近些年快速發(fā)展，其能夠極大提升醫(yī)療體驗，降低成本，已經(jīng)被廣泛應(yīng)用實踐。而不同場景往往需要不同的給藥配置，特別是對于急性疾病，快速響應(yīng)的給藥具有重要意義，這也對傳統(tǒng)基于溶解釋放等被動式微針提出了挑戰(zhàn)。

近日廈門大學(xué)陳鷺劍教授與胡學(xué)佳助理教授提出一種新型的主動藥物遞送機(jī)制，團(tuán)隊在聲學(xué)與微結(jié)構(gòu)相互作用機(jī)理研究基礎(chǔ)上，提出利用PZT在微針針尖誘導(dǎo)渦流，產(chǎn)生微泵效應(yīng)，并通過貼片的集成設(shè)計，實現(xiàn)智能的按需藥物釋放。相關(guān)研究以題為：“On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array ”發(fā)表在《Chemical Engineering Journal》期刊上。

該研究提出的智能的聲響應(yīng)藥物釋放微針如圖1所示，該可穿戴器件包括一個PZT驅(qū)動電路，PZT貼片和空心微針，并通過藍(lán)牙與手機(jī)交互，通過預(yù)先設(shè)定程序或者實時調(diào)控，能夠控制PZT產(chǎn)生聲波信號，并驅(qū)動特殊設(shè)計的針尖尖端產(chǎn)生高頻振動。這種振動在針尖產(chǎn)生了能量耗散并制造渦流效應(yīng)，其能夠?qū)⑨槂?nèi)藥物主動向外泵送。而通過程序控制的聲波信號強(qiáng)度與持續(xù)時間調(diào)制，能夠?qū)崿F(xiàn)較為精準(zhǔn)的藥物遞送。其中如圖2所示，該空心微針使用了摩方精密公司的nanoArch®S130高精度3D打印機(jī)制造，該陣列由10×10個微針單元組成，每個單元高1000微米。SEM圖表明，打印的器件具有較高的精度，保證了針尖的銳度以及均一性（圖2a），從而針尖可在聲學(xué)驅(qū)動下產(chǎn)生較強(qiáng)渦流效應(yīng)。此外，對該打印的微針的性能測試也表明，該光敏樹脂材料具有較高的強(qiáng)度，從而保證良好的刺入性能，且能避免體內(nèi)折斷風(fēng)險。

圖1.聲學(xué)響應(yīng)智能微針示意圖。

圖2. 3D打印的空心微針陣列。（a）微針陣列SEM圖。（b）微針力學(xué)性能測試示意圖。（c-d）微針單個針尖力學(xué)測試數(shù)據(jù)，及對應(yīng)微針形變圖。

在圖3中展示了通過有限元模擬以及染料模擬實驗論證該針尖渦流的微泵效應(yīng)，模擬結(jié)果中箭頭展示了流場分布，顏色圖繪制了聲場能量梯度，實驗中聲學(xué)信號設(shè)置為34KHz，幅度為40Vpp， 實驗與模擬結(jié)果能較好吻合。而為了更好模擬在皮下的泵送效果，在圖3h中，研究人員使用組織模擬凝膠驗證藥物注入效果，當(dāng)聲信號幅度設(shè)置在40Vpp左右時，可以看到熒光藥物能夠快速在凝膠中釋放并累積。

圖3.聲學(xué)響應(yīng)的微針渦流效應(yīng)模擬與實驗結(jié)果。（a-c）有限元模擬針尖渦流微泵效應(yīng)，在34Khz聲波激勵下，針尖結(jié)構(gòu)附近產(chǎn)生兩個渦流區(qū)域，并產(chǎn)生自內(nèi)向外的相反渦流場，引導(dǎo)內(nèi)部流體向外抽注。（d-e）使用模擬藥物驗證聲學(xué)激勵的渦流與泵送效應(yīng)。（h）在凝膠中驗證微針泵送能力。

最后，研究團(tuán)隊論證了該器件應(yīng)用于小鼠進(jìn)行主動藥物遞送的潛力，微針中裝載10%熒光素鈉，通過預(yù)先設(shè)定的程序釋放，并實時進(jìn)行眼底熒光成像。熒光素鈉作為眼底熒光素血管造影技術(shù)中常用的藥物，當(dāng)循環(huán)至眼底血管中時，能夠發(fā)出被觀察到的熒光，從而通過記錄眼底熒光強(qiáng)度方便實時計算反應(yīng)體內(nèi)藥物濃度。在圖4a-c中展示了該微針貼片在聲信號下作用的熱效應(yīng)以及撤去微針后皮膚的恢復(fù)情況。而在圖4d-f則展示了在主動聲波信號施加后眼底熒光變化，通過控制聲波信號的時間與強(qiáng)度，能夠較為精準(zhǔn)的控制藥物釋放的時間以及藥物注射量，從而滿足不同的給藥需求。

圖4.（a）小鼠體內(nèi)的聲學(xué)主動藥物遞送。（b）微針貼片區(qū)域在聲場信號施加情況下溫度變化。（c）小鼠腹部微針針孔隨著時間推移快速愈合。（d）使用微針注入熒光素鈉藥物，并記錄的小鼠眼底熒光圖。（e-f）基于微針的單次與多次藥物注入情況下，眼底熒光隨時間變化，其中I.P.組為手動皮下注射組。

該智能微針通過聲波耦合驅(qū)動技術(shù)，提供一種精準(zhǔn)而有效的藥物遞送策略，聲波相比于其他響應(yīng)技術(shù)具有易于集成、低成本且生物親和的優(yōu)勢，方便進(jìn)行可穿戴設(shè)計和智能化控制。此外針尖的聲波空化以及聲熱效應(yīng)具有促進(jìn)藥物在組織內(nèi)吸收的潛力。這些獨特優(yōu)勢也讓該技術(shù)在個性化醫(yī)療場景下展現(xiàn)出較大的應(yīng)用前景。


論文信息：
Qian Wu, Chen Pan, Puhuan Shi, Lei Zou, Shiya Huang, Ningning Zhang, Sen-Sen Li, Qian Chen, Yi Yang, Lu-Jian Chen, * Xuejia Hu*. On-demand transdermal drug delivery platform based on wearable acoustic microneedle array. Chemical Engineering Journal. 2023, 477,147124.

原文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.147124