廈門大學(xué)任磊課題組：3D打印微陣列機(jī)實(shí)現(xiàn)結(jié)腸給藥的快速自定位和抗蠕動(dòng)粘附

來源： 摩方PuSL高精密

攜帶微針的微型機(jī)器人被認(rèn)為是一種有前途的胃腸道給藥新手段，它被設(shè)計(jì)成適應(yīng)胃腸道環(huán)境的幾何形狀和尺寸，在電場、磁場或化學(xué)場等外部場的控制下，以類似牽線木偶的方式被推進(jìn)到特定位置進(jìn)行無痛和微創(chuàng)給藥。通過微型機(jī)器人攜帶微針進(jìn)入腸道，微針中的藥物可以滲透進(jìn)腸道粘膜以避免在胃腸道的高酸性和不均勻pH環(huán)境中發(fā)生降解，這種新給藥方式在遞送生物分子藥物(如蛋白質(zhì)、核酸和疫苗等)和提高療效上具有獨(dú)特的優(yōu)勢。然而，目前仍存在許多挑戰(zhàn)，如復(fù)雜的控制模式、缺乏運(yùn)動(dòng)和粘附行為的理論、蠕動(dòng)和液體流動(dòng)導(dǎo)致的失敗以及腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。

近期，廈門大學(xué)任磊教授、王苗助理教授和廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院蔡順天副主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)提出了一種受不倒翁（一種被推倒時(shí)能快速恢復(fù)定位的玩具）啟發(fā)的微針機(jī)器人，用于穿透結(jié)腸粘膜給藥，可以免除控制系統(tǒng)、實(shí)現(xiàn)快速自我定向和粘附粘膜、對抗生理蠕動(dòng)，并降低梗阻風(fēng)險(xiǎn)。該團(tuán)隊(duì)利用具有流線型和低重心結(jié)構(gòu)的微型機(jī)器人攜帶微針進(jìn)入斑馬豬的結(jié)腸中，無需外部控制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)快速定向（<0.6 s）和粘膜粘附，最后從斑馬豬體內(nèi)安全排出。相關(guān)研究內(nèi)容以“Tumbler-Inspired Microneedle Containing Robots: Achieving Rapid Self-Orientation and Peristalsis-Resistant Adhesion for Colonic Administration”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》期刊上，廈門大學(xué)在讀博士生黃麗冰為第一作者。

圖1. 基于3D打印的微針機(jī)器人的快速自定向和結(jié)腸給藥機(jī)制。

該研究構(gòu)建了一種在毫秒內(nèi)自導(dǎo)向的微針機(jī)器人。如圖1所示，它由機(jī)器人、微針陣列和可分離層組成，用于結(jié)腸給藥。團(tuán)隊(duì)成員使用摩方精密公司的nanoArch S140 微納3D打印機(jī)制造微米級(jí)別的微針陣列，微針底座300 μm，長600 μm，微針間距450 μm，在SEM圖像中展示出良好的形貌和陣列分布。該微針陣列用于負(fù)載不同濃度的亞甲基藍(lán)染料，探究用于結(jié)腸控制釋藥的微針陣列制造的優(yōu)化策略。將優(yōu)化后的微針陣列通過生物降解聚合物制備的可分離層連接在3D打印機(jī)器人底部，最終制備得到微針機(jī)器人。

研究人員將微針機(jī)器人以隨機(jī)的角度放入結(jié)腸，由于3D一體打印的機(jī)器人的重心較低，可以快速自我定向垂直于粘膜。微針陣列在機(jī)器人重力和結(jié)腸蠕動(dòng)力的合力作用下逐漸穿透粘膜，通過開發(fā)的拉力模型合理評(píng)估出插入的微針機(jī)器人在不脫離粘膜的情況下對結(jié)腸蠕動(dòng)的阻力約為1.75N，這足以抵抗結(jié)腸蠕動(dòng)產(chǎn)生的推力（通過計(jì)算約為0.95N），使其成功駐留在結(jié)腸組織中以持續(xù)釋藥。體外停留實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)機(jī)器人和微針陣列之間的可分離層降解后，與微針陣列分離的機(jī)器人在構(gòu)建的體外結(jié)腸仿真模型和COMSOL流-固模型中都證實(shí)了可以在流體流動(dòng)引起的20 mN的小排泄力下安全排出。為了進(jìn)一步驗(yàn)證微針機(jī)器人的有效性和可行性，將含有微針的機(jī)器人注入斑馬豬的結(jié)腸，通過結(jié)腸鏡觀察到在5 s內(nèi)實(shí)現(xiàn)了自我定位，在重力和結(jié)腸蠕動(dòng)力作用下將微針插入粘膜，微針和機(jī)器人之間的可分離層可以在80 s的時(shí)間內(nèi)降解，機(jī)器人從嵌入粘膜的微針陣列中分離出來，并從結(jié)腸排出。插入的微針被保留在粘膜中，以便在負(fù)載藥物緩慢溶解時(shí)釋放該藥物。與先前報(bào)道的其他系統(tǒng)相比，該工作提出的微針機(jī)器人結(jié)構(gòu)簡單，不需要外部場控制，可以克服結(jié)腸蠕動(dòng)并降低了結(jié)腸阻塞的風(fēng)險(xiǎn)，作為治療慢性炎癥和結(jié)腸癌等疾病的通用給藥平臺(tái)方面具有巨大應(yīng)用潛力。

圖2. 基于3D打印的微型機(jī)器人的參數(shù)優(yōu)化。（a）半球、球形和橢球形三種形狀和不同底座高度的半球形機(jī)器人（I-V）。（b）初始角度為90°和180°對不同形狀的機(jī)器人（I-III）的自我定位時(shí)間（IV）的影響。（c) 不同形狀的機(jī)器人在70 rpm的水平振動(dòng)器上的穩(wěn)定性，擾動(dòng)后的最大偏差角度（IV）。（d) 具有不同底座高度和外殼厚度的半球形狀機(jī)器人的定向時(shí)間。（e）參數(shù)優(yōu)化后的機(jī)器人在隨機(jī)角度下的自我定向時(shí)間。

圖3. 機(jī)器人在不同表面上的自定向性能。（a）初始角度為90°（I）和180°（II）的微針機(jī)器人在具有不同彈性模量（III）的瓊脂糖凝膠表面上的定向時(shí)間。（b）初始角度為90°（I）和180°（II）的微針機(jī)器人在不同粘度（III）的粘液表面上的定向時(shí)間。（c）機(jī)器人在斜率為30°（I）、60°（II）和90°（III）的豬結(jié)腸粘膜上的自定向時(shí)間。

圖4. 可拆卸微針機(jī)器人的設(shè)計(jì)與優(yōu)化。（a）可分離的微針機(jī)器人的設(shè)計(jì)和組裝。（b）由可分離層（I-III）的降解引起的微針機(jī)器人的體外分離實(shí)驗(yàn)。（c）PVA、CS、DexMA和PCL微針在PBS緩沖液中的體外累積釋放時(shí)間。（d）對微針施加的力及其穿透粘膜的深度。（e）微針插入后的體外豬結(jié)腸組織切片圖像（H&E染色法）。（f）Cyanine5.5染色的微針插入結(jié)腸組織的共聚焦顯微圖像。

圖5. 微針機(jī)器人抵抗結(jié)腸蠕動(dòng)的理論模型。（a）在結(jié)腸蠕動(dòng)下刺入粘膜的微針機(jī)器人的示意圖。（b）結(jié)腸蠕動(dòng)時(shí)腔內(nèi)微針機(jī)器人的受力分析。（c）微針機(jī)器人被牽拉前（I）和牽拉后（II）的拉力示數(shù)。

圖6. 微針機(jī)器人的體外停留實(shí)驗(yàn)與模擬。（a）模仿人類結(jié)腸的軟膠模型。（b）不同流速下機(jī)器人的運(yùn)動(dòng)。（c）構(gòu)建機(jī)器人的有限元流-固模型，流速為210 mm/s時(shí)機(jī)器人周圍的（d）流速分布和（e）表面應(yīng)力，以及（f）不同流速對機(jī)器人的推進(jìn)力。

圖7. 微針機(jī)器人的斑馬豬體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。（a）斑馬豬的照片和微針機(jī)器人進(jìn)入結(jié)腸的輸送示意圖。（b）微針機(jī)器人在斑馬豬結(jié)腸腔內(nèi)的實(shí)驗(yàn)照片。

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202304276