三迭紀(jì)成森平博士：藥物3D打印正處于新興時(shí)期，未來有望變革新藥開發(fā)和生產(chǎn)模式

作者：藥明康德

“藥物3D打印技術(shù)是一項(xiàng)正處于新興時(shí)期的全球前沿技術(shù)，利用該技術(shù)有望開發(fā)出新一代制劑，并帶來全新的藥物開發(fā)范式和生產(chǎn)模式。”在近日接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)專訪時(shí)，三迭紀(jì)創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官（CEO）成森平博士如是說。

3D打印技術(shù)是基于計(jì)算機(jī)構(gòu)建的數(shù)字模型，通過“分層打印，逐層疊加”的方式生產(chǎn)制造三維實(shí)體。憑借數(shù)字化和個(gè)性化的制造方式，近年來3D打印技術(shù)在制藥領(lǐng)域的應(yīng)用備受行業(yè)關(guān)注，全球已有數(shù)十家公司開始投入研發(fā)，三迭紀(jì)是其中之一。

三迭紀(jì)由成森平博士和李霄凌教授聯(lián)合創(chuàng)立于2015年7月，致力于建設(shè)全新的藥物3D打印技術(shù)平臺(tái)。自成立以來，該公司已開發(fā)了先進(jìn)的MED藥物3D打印技術(shù)并入選了美國FDA新興技術(shù)項(xiàng)目，在研管線已有2款產(chǎn)品在美國獲批臨床，其中1款也在中國獲批臨床。同時(shí)，該公司還與德國默克（Merck KGaA）、禮來公司（Eli Lilly and Company）、西門子（Siemens）等全球多家公司達(dá)成合作，并獲得晨興創(chuàng)投、火山石投資、經(jīng)緯創(chuàng)投、CPE源峰、道彤投資、云啟資本等知名機(jī)構(gòu)支持的6輪融資。

在本次訪談中，成森平博士將對(duì)藥物3D打印的機(jī)遇、挑戰(zhàn)和未來趨勢(shì)等話題進(jìn)行深入探討。成森平博士曾赴美國肯塔基大學(xué)攻讀毒理學(xué)博士，擁有10余年創(chuàng)業(yè)經(jīng)歷。創(chuàng)立三迭紀(jì)以來，她作為CEO負(fù)責(zé)公司運(yùn)營、團(tuán)隊(duì)建設(shè)、融資、戰(zhàn)略制定等。她對(duì)藥物3D打印及其生態(tài)有深刻的理解和洞察。

圖片來源：三迭紀(jì)提供，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制作

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：三迭紀(jì)專注于3D打印藥物領(lǐng)域。在您看來，3D打印藥物能夠解決目前藥物開發(fā)領(lǐng)域的哪些難題？

成森平博士：眾所周知，新藥研發(fā)具有投入高、周期長且成功率較低的特點(diǎn)，生產(chǎn)率不高一直是整個(gè)產(chǎn)業(yè)面臨的難題。3D打印的獨(dú)特性在于，首先，利用3D打印技術(shù)優(yōu)勢(shì)為高難度制劑提供解決方案，解決傳統(tǒng)工藝短期內(nèi)無法解決的制劑瓶頸，比如開發(fā)高難度制劑技術(shù)的新分子藥或者更具臨床價(jià)值的新一代產(chǎn)品；其次，藥物3D打印通過科學(xué)的設(shè)計(jì)和數(shù)字化的方法降低整個(gè)藥物開發(fā)過程的投入，比如加速新分子的產(chǎn)品開發(fā)過程，減少API（原料藥）的用量，同時(shí)做不同劑量或者釋放模式的藥物劑型等；再次，3D打印生產(chǎn)過程的數(shù)字化和連續(xù)化，可以保證每片藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，改變藥企的生產(chǎn)管理模式，簡(jiǎn)化法規(guī)部門的監(jiān)管方式等。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：能否分享下當(dāng)前3D打印藥物領(lǐng)域整體處于什么樣的發(fā)展階段？

成森平博士：藥物3D打印的發(fā)展歷史不足30年，目前正處于新興時(shí)期。全球大約有60家機(jī)構(gòu)正在研發(fā)，包括以德國默克為代表的跨國藥企，以Aprecia公司、三迭紀(jì)等為代表的藥物3D打印領(lǐng)域的專業(yè)公司，以及在歐洲比較活躍的一些研究機(jī)構(gòu)。這些不同類型的機(jī)構(gòu)正在組成這個(gè)領(lǐng)域的第一個(gè)梯隊(duì)。

其中，Aprecia和三迭紀(jì)已實(shí)現(xiàn)藥物3D打印技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。這兩家公司已有產(chǎn)品按相關(guān)法規(guī)進(jìn)行申報(bào)，來自Aprecia公司的全球首款3D打印藥物已于2015年獲批上市。三迭紀(jì)已有2款產(chǎn)品T19和T20，已于2021和2022年分別取得中美監(jiān)管機(jī)構(gòu)的3個(gè)IND。目前三迭紀(jì)正處于商業(yè)化早期，預(yù)計(jì)明年將是我們?nèi)〉幂^大商業(yè)突破的一年。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：與該領(lǐng)域其它公司相比，三迭紀(jì)有哪些獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)？成立以來，貴公司都取得了哪些進(jìn)展？

成森平博士：目前，行業(yè)正根據(jù)不同的3D打印原理開發(fā)藥物3D打印技術(shù)，三迭紀(jì)開發(fā)的是一種名為MED（Melt Extrusion Deposition）的藥物3D打印技術(shù)。這項(xiàng)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)在于：一是可選擇的打印材料——藥用輔料比較豐富，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的有100多種；二是技術(shù)本身的工藝相對(duì)簡(jiǎn)單，僅需熱熔、擠出、沉積三步，為連續(xù)生產(chǎn)制造提供了可能；三是平臺(tái)的應(yīng)用面較廣，可開發(fā)不同類型的產(chǎn)品以滿足不同應(yīng)用場(chǎng)景，包括固體小分子制劑和口服多肽等。此外，三迭紀(jì)還擁有一支專門開發(fā)3D打印設(shè)備的工程師團(tuán)隊(duì)，實(shí)現(xiàn)了MED 3D打印設(shè)備的自主開發(fā)。

基于MED 3D打印技術(shù)開發(fā)的產(chǎn)品可以自由構(gòu)建藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)，我們稱之為結(jié)構(gòu)制劑。它能夠通過目標(biāo)血藥濃度曲線反向設(shè)計(jì)產(chǎn)品，比如使用不同高分子輔料生成延遲層以控制藥物釋放，通過設(shè)計(jì)藥芯的形狀和處方來調(diào)節(jié)藥物釋放模式和速率，最終開發(fā)出的產(chǎn)品能夠讓藥物進(jìn)入體內(nèi)后在正確的時(shí)間和位置釋放出正確的劑量。以公司首款產(chǎn)品T19為例，患者睡前服藥后，血藥濃度會(huì)在疾病癥狀最嚴(yán)重的清晨達(dá)到峰值。

目前，公司取得的進(jìn)展主要有三個(gè)方面。第一是通過開發(fā)設(shè)備，研究打印材料和結(jié)構(gòu)制劑，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了從研究、開發(fā)到生產(chǎn)整個(gè)鏈條的平臺(tái)技術(shù)，從而具備端到端的制劑解決能力。截至目前，我們已經(jīng)開發(fā)了兩套分別配合產(chǎn)品早期研發(fā)和后期開發(fā)與生產(chǎn)的打印設(shè)備，對(duì)100多種FDA批準(zhǔn)的藥用輔料及1000多種輔料的不同組合進(jìn)行了系統(tǒng)研究，并探索了70多種三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計(jì)。第二是利用MED技術(shù)開發(fā)新型制劑產(chǎn)品，去走通法規(guī)路徑，并完成人體的驗(yàn)證。第三是與全球多家藥企達(dá)成了合作，將3D打印技術(shù)在新分子開發(fā)上的價(jià)值和應(yīng)用展現(xiàn)出來。比如，我們和禮來的研究合作就是利用3D打印技術(shù)在藥物遞送系統(tǒng)中的優(yōu)勢(shì)，去實(shí)現(xiàn)口服藥物在胃腸道的程序化釋放。

▲不同形狀的3D打印藥片（圖片來源：三迭紀(jì)提供）

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：在您看來，當(dāng)前開發(fā)3D打印藥物面臨的主要挑戰(zhàn)有哪些？

成森平博士：3D打印屬于新一代具有數(shù)字屬性的制藥技術(shù)，涉及CMC全鏈條底層創(chuàng)新，工藝和生產(chǎn)模式均有重大變革，且行業(yè)對(duì)其認(rèn)知并不充分。因此，這個(gè)領(lǐng)域面臨的最大挑戰(zhàn)是監(jiān)管，尤其是對(duì)于走全球化路線的藥企而言。為此，需要與很多國家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)保持充分的溝通，對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)控體系做一套完整的研究。第二大挑戰(zhàn)是對(duì)行業(yè)的教育和滲透，目前包括三迭紀(jì)在內(nèi)很多研發(fā)3D打印藥物的公司都在積極推動(dòng)相關(guān)行業(yè)教育工作。第三大挑戰(zhàn)體現(xiàn)在合作上。藥物3D打印由FDA最先倡導(dǎo)，最快響應(yīng)的往往是全球性藥企，他們會(huì)很愿意關(guān)注并且投入資源到這種新興技術(shù)中。但要贏得他們的認(rèn)可并不是一件容易的事，不僅需要過硬的技術(shù)和專業(yè)能力，還要對(duì)傳統(tǒng)產(chǎn)品開發(fā)有足夠認(rèn)知，才能與對(duì)方制藥團(tuán)隊(duì)做好銜接。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您預(yù)期，未來十年，3D打印藥物領(lǐng)域有望迎來哪些關(guān)鍵里程碑？

成森平博士：第一是有更多的3D打印原理和技術(shù)在制藥行業(yè)進(jìn)行研究、開發(fā)和應(yīng)用，而不是局限在現(xiàn)有的MED和粉末粘結(jié)等。第二是有更多的3D打印藥品獲批。第三是在制藥領(lǐng)域有更多的應(yīng)用場(chǎng)景，包括在化藥、多肽以及更多分子類型上進(jìn)行嘗試。第四是推動(dòng)制藥行業(yè)連續(xù)制造，包括對(duì)藥物開發(fā)流程和生產(chǎn)技術(shù)的數(shù)字化將影響和推動(dòng)智能制藥行業(yè)。第五是為個(gè)性化用藥提供很好的技術(shù)支持，在小眾患者群體甚至更為個(gè)體的患者中實(shí)現(xiàn)應(yīng)用。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您如何看待“合作”在生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)中的作用和影響？就您所在的3D打印藥物領(lǐng)域，您認(rèn)為合作主要體現(xiàn)在哪些方面？

成森平博士：目前生物制藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新方向主要有兩條線，第一條是圍繞疾病治療領(lǐng)域發(fā)現(xiàn)新分子和新治療手段，第二條是利用新工具讓藥物開發(fā)變得更簡(jiǎn)單，更快速，并且提高成功率。這兩條線就像“經(jīng)緯線”，最終一定會(huì)通過合作“交叉”到一起，從而提高整個(gè)行業(yè)的新藥開發(fā)效率，并誕生更多有臨床價(jià)值的產(chǎn)品。

從3D打印藥物領(lǐng)域來看，合作主要體現(xiàn)在三個(gè)方面。首先，三迭紀(jì)前期圍繞藥物3D打印已經(jīng)做了很多上下游的技術(shù)開發(fā)和積累，想要在輔料研究、制劑裝備開發(fā)、新型制劑研究等領(lǐng)域進(jìn)行研究的機(jī)構(gòu)或者團(tuán)隊(duì)，可以與三迭紀(jì)合作。第二是3D打印藥物應(yīng)用場(chǎng)景的落地需要與藥企進(jìn)行廣泛且開放的合作，從而更快將技術(shù)創(chuàng)新變成真正有價(jià)值的產(chǎn)品。第三是與工業(yè)4.0的新興技術(shù)提供商展開合作，從而加速制藥領(lǐng)域的數(shù)字化和智能化。

▲三迭紀(jì)生產(chǎn)中心GMP車間（圖片來源：三迭紀(jì)提供）

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：是什么促使您做出創(chuàng)業(yè)的決定，并成立三迭紀(jì)？

成森平博士：創(chuàng)業(yè)是個(gè)人對(duì)生活的一種選擇。我本人從30歲左右開始就先后在美國和中國創(chuàng)業(yè)，并且一直希望做一家源自中國同時(shí)具有全球影響力的公司。三迭紀(jì)創(chuàng)立背后，是我與李霄凌教授兩人在想法和能力上的結(jié)合。李教授擁有超30年藥物傳遞技術(shù)研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，也是MED 3D打印技術(shù)發(fā)明者。在與李教授深入探討中，我們一致認(rèn)為利用藥物3D打印技術(shù)有望開發(fā)出新一代制劑，變革傳統(tǒng)的藥物開發(fā)和生產(chǎn)模式，但在幾乎沒有上下鏈條技術(shù)支持的生態(tài)環(huán)境下，創(chuàng)業(yè)也將面臨很多挑戰(zhàn)。經(jīng)過深思熟慮后，我們決定沉下心來，啃下這塊“硬骨頭”。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：創(chuàng)業(yè)以來，您遇到的最大困難是什么？  

成森平博士：在大多數(shù)人的眼里，三迭紀(jì)的標(biāo)簽就是創(chuàng)新。而創(chuàng)新的另一面，也意味著要面臨很多新的困難。首先，3D打印藥物的業(yè)態(tài)很新，很難找到上下游的技術(shù)合作方，所以公司在搭建技術(shù)平臺(tái)的時(shí)候，就要構(gòu)建一個(gè)復(fù)雜的行業(yè)交叉的研發(fā)體系，比如對(duì)原創(chuàng)設(shè)備的開發(fā)，對(duì)打印材料的系統(tǒng)研究。其次，3D打印藥物這一細(xì)分行業(yè)很新，就像“在一邊修路一邊跑火車”，這需要我們?cè)诜ㄒ?guī)、行業(yè)教育、商業(yè)化等各個(gè)層面逐個(gè)取得突破。第三，公司的形態(tài)很新，由于沒有參比公司用于對(duì)照，我們需要自己定義公司發(fā)展路徑和驗(yàn)證能否成功。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：您認(rèn)為一家創(chuàng)新藥新銳公司能夠決勝于未來，主要取決于哪些因素？對(duì)于三迭紀(jì)，您有哪些期待？

成森平博士：歸根結(jié)底，創(chuàng)新決定了一家公司的起點(diǎn)和高度，包括全球創(chuàng)新和行業(yè)創(chuàng)新兩個(gè)維度。另外，創(chuàng)始人對(duì)創(chuàng)業(yè)時(shí)機(jī)的把握也很重要。太早可能因資金、人才、技術(shù)等跟不上，很多想法還沒實(shí)現(xiàn)就夭折；太晚則現(xiàn)存的機(jī)會(huì)不多，更難獲得投資人認(rèn)可。對(duì)于三迭紀(jì)，我們給自己的未來定了三條交織的線，第一是技術(shù)的數(shù)智化，希望推動(dòng)智能制藥的一點(diǎn)點(diǎn)進(jìn)步；第二是基于公司專業(yè)技術(shù)開發(fā)出真正意義上的好產(chǎn)品并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化；第三是公司走全球化道路，用創(chuàng)新技術(shù)和產(chǎn)品讓全球患者獲益。

藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)：我們讀者中有許多研發(fā)第一線的年輕人。面對(duì)他們，您最想分享的經(jīng)驗(yàn)或心得是什么？

成森平博士：從專業(yè)做事的角度來說，如果有機(jī)會(huì)的話，建議大家多做一些創(chuàng)新科技的工作，因?yàn)榭萍紕?chuàng)新才是真正推動(dòng)人類進(jìn)步的手段和方法。從生活方式的角度來說，近年來疫情和大環(huán)境等對(duì)個(gè)人狀態(tài)的影響還是蠻大的，但還是要有美好的信念，活在當(dāng)下。正如三迭紀(jì)中秋賀卡所言：仰望浩瀚星辰，總有美好發(fā)生。