浙江大學(xué)馬梁等 | 基于生物3D打印的體外腫瘤模型構(gòu)建

來源：EngineeringForLife

2020年，Liang Ma，Yuting Li以及Yutong Wu等人，在Bio-Design and Manufacturing上發(fā)表了題為：The construction of in vitro tumor models based on 3D bioprinting的文章。


本綜述論文重點關(guān)注了目前生物3D打印技術(shù)在體外腫瘤模型構(gòu)建方面的應(yīng)用。隨著3D打印技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的普及與發(fā)展，結(jié)構(gòu)復(fù)雜、成分多樣的人工組織，尤其是異質(zhì)多細胞/材料組織的體外模型的出現(xiàn)為多種疾病的分子生物學(xué)研究和各類藥物的研發(fā)與篩選提供了可靠的應(yīng)用平臺。本文簡要概括了常見的生物3D打印策略和生物墨水的設(shè)計，聚焦于不同結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型及其特點，并提出了未來展望。

癌癥的特征是高死亡率，復(fù)雜的分子機制和昂貴的療法。腫瘤的微環(huán)境由多種生化線索組成，腫瘤細胞、基質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì)之間的相互作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中起著關(guān)鍵作用。為了更好地了解腫瘤的生物學(xué)特征并揭示針對癌癥的治療方法的關(guān)鍵因素，建立體外腫瘤模型可以重現(xiàn)腫瘤發(fā)展的各個階段，并模擬體內(nèi)腫瘤行為，對實現(xiàn)高效且針對患者特異性的藥物篩選和生物學(xué)研究具有重要意義。由于缺乏構(gòu)建復(fù)雜結(jié)構(gòu)和血管生成的潛力，構(gòu)建腫瘤模型的傳統(tǒng)組織工程方法通常無法模擬腫瘤發(fā)展的后期階段。在過去的幾十年中，生物3D打印技術(shù)已逐漸在腫瘤微環(huán)境構(gòu)建中得到應(yīng)用，可精確控制腫瘤相關(guān)細胞和細胞外基質(zhì)成分的組成并組織良好的空間分布。生物3D打印技術(shù)可以以高分辨率和高通量地建立具有多尺度，復(fù)雜結(jié)構(gòu)，多種生物材料和血管網(wǎng)絡(luò)的腫瘤模型，成為生物制造和醫(yī)學(xué)研究中的多功能平臺。根據(jù)模型的結(jié)構(gòu)，體外腫瘤模型可以分為以下四種類型：

類型一：無支架結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型
與平面2D培養(yǎng)環(huán)境相比，3D環(huán)境中的腫瘤及其基質(zhì)細胞通常能夠表現(xiàn)出更接近體內(nèi)實際情況的行為特性及藥物反應(yīng)。由各類生物墨水與細胞組成的無支架結(jié)構(gòu)腫瘤模型能夠建立起三維的腫瘤微環(huán)境，為探究各細胞間相互作用及藥篩等研究提供高通量的實驗?zāi)Ｐ汀?br />

圖1 無支架結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型

類型二：纖維結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型
此類模型多數(shù)由擠出式生物3D打印技術(shù)所構(gòu)建，結(jié)合同軸打印技術(shù)，可對不同種類的生物墨水與細胞進行殼-核結(jié)構(gòu)的分層空間設(shè)計，進行細胞共培養(yǎng)及相互作用研究，也可便捷地構(gòu)造血管結(jié)構(gòu)，為體外腫瘤組織提供更加真實且復(fù)雜的微環(huán)境模型。

圖2 纖維結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型

類型三：網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型
由于單層及多層網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)的腫瘤模型通常易于構(gòu)建，通用性強，所以此類結(jié)構(gòu)常常被應(yīng)用于各種生物墨水與細胞類型的打印中。雖然網(wǎng)格結(jié)構(gòu)模型的簡化方式與功能評價標(biāo)準有待進一步規(guī)范和完善，但此類模型構(gòu)建效率較高且利于保持模型內(nèi)細胞的活性與表型，具有較大的應(yīng)用及優(yōu)化潛力。

圖3 網(wǎng)狀支架結(jié)構(gòu)的體外腫瘤模型

類型四：生物打印的體外腫瘤芯片
近年來隨著生物3D打印技術(shù)的發(fā)展與制造工藝的進步，器官芯片的應(yīng)用可極大地提高體外組織結(jié)構(gòu)模型的復(fù)雜性，腫瘤芯片的設(shè)計可具備更接近體內(nèi)真實情況的腫瘤微環(huán)境的組分和分布，以概括體內(nèi)各種生理活動和對藥物或環(huán)境刺激的反應(yīng)，在個性化抗癌治療與藥物開發(fā)中發(fā)揮巨大的價值。

圖4 生物打印的體外腫瘤芯片

體外腫瘤模型構(gòu)建研究展望
生物3D打印技術(shù)與制造工藝的提高，以及生物墨水的優(yōu)化對保持模型內(nèi)細胞活性、表型和功能等特性具有重大意義。與此同時，多材料多打印策略的融合也為構(gòu)建更加復(fù)雜的體外組織器官模型提供了可能。體外生物系統(tǒng)的功能評價體系與整體構(gòu)建流程的標(biāo)準化規(guī)范化設(shè)計，使得體外組織器官模型在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進一步發(fā)展和應(yīng)用具有廣闊的前景。

文章來源：
https://doi.org/10.1007/s42242-020-00068-6