劉晶：從備案注冊干細胞臨床研究中展望生物3D打印干細胞產(chǎn)品的臨床化道路

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中英再生醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究中心、干細胞臨床研究機構(gòu)、國家發(fā)改委國家地方聯(lián)合工程實驗室。 演講的主題是：從備案注冊干細胞臨床研究中展望生物3D打印干細胞產(chǎn)品的臨床化道路。

    劉晶：尊敬的各位專家，杭州經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)的各位領(lǐng)導(dǎo)，大家早上好，首先感謝捷諾飛給我這一次機會到這里來跟大家一起學(xué)習(xí)。
    剛才付老師說了，由于他們的院士努力，所以中國在2015年12月份才打開了干細胞臨床研究的這條路，我恰恰是受益者，我們是第一批拿到這樣一個機構(gòu)，所以在此也請允許我向付小兵和為這個事做出努力的老師們感謝。
    從醫(yī)生的角度跟大家分享一下，做3D打印是一組研究。但是這個事還是蠻有意思的，因為我們做干細胞我們是想做組織工程，1988年提出生物打印概念的時候，大家可以看最新從人體先分離細胞，然后再體外擴增，最后和生物握手結(jié)合，對于再構(gòu)建出那么多的組織。
    從這里看它的核心無非是材料和細胞，在技術(shù)的結(jié)合下形成了我們的成品。3D打印不管是從哪個方面講，無外乎解決一個怎么樣在打的過程細胞是活著，二是細胞怎么樣和我們原有的組織有一樣的形態(tài)，第三個是發(fā)揮它組織功能的特征，最后發(fā)揮它的功能。
    國家政策的扶持，我們也注意到了在十三五的生物創(chuàng)新中，有大量的關(guān)于3D項目的支撐，這些也是我們大家坐在這兒今天做這個事的原因。這兩年我們注意到有這么幾個事：一個是個體化解剖根形種植體，已經(jīng)完成了相關(guān)的臨床的研究，動物實驗。后面有一句話，正計劃準(zhǔn)備進入臨床實驗。然后3D生物打印的血管也提出了動物的存活率100%，后面都有一句話，正準(zhǔn)備進入臨床研究。怎么樣進入呢？黃院長說，進入臨床研究多難�。渴紫鹊冕t(yī)院同意用，然后得有個制度和體系支持。后來我想把我們的干細胞臨床研究這個事跟大家分享一下，看看能否從這個事中得到一點啟發(fā)，讓大家少走一些彎路。
    我們拿到機構(gòu)以后，很多企業(yè)里合作，合作的時候就發(fā)現(xiàn)有幾個事突破不了。第一個問題是我們要求我們的醫(yī)院的，比如說某一個科的學(xué)術(shù)帶頭人跟企業(yè)合作，比如說作臨床項目，就要求他們此前有漫長的很好的共同研究的過，它要求項目負責(zé)人，就要有很好的科學(xué)研究結(jié)果，這些很難滿足，很多都是線搭在一起的。第二個，企業(yè)拿一個細胞來說我有一個標(biāo)準(zhǔn)，但是按照衛(wèi)計委的要求，必須有醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)，這個檢驗是醫(yī)院一條一條做的，企業(yè)拿不來，因為企業(yè)的送來的細胞，我們做一個真菌實驗要14天，14天之后不行了。然后做聯(lián)合實驗室，你把實驗室做到醫(yī)院，你在醫(yī)院具備了，就不用出廠了，這一個標(biāo)準(zhǔn)就解決了。
    干細胞臨床研究的歷程挺難的，2009年有一個第三類技術(shù)管理，我們拿到省給的第三類技術(shù)，也就是臍帶血細胞的許可證，在這個許可證我們做了一個研究。到2012年出現(xiàn)的自查自糾，后面點名要企業(yè)，后來一直到2015年8月份才出了一個干細胞的研究變化，在這個原則下，它就提出了兩條，以一個首先開展干細胞臨床研究，一定是在一個機構(gòu)內(nèi)。二個在機構(gòu)內(nèi)還要有項目備案，我們很有幸在第一批30家機構(gòu)里面進去了，第二個在2017年1月份，國家首批了6個注冊的項目，在這6個注冊項目里面有一個是我承擔(dān)的，是神經(jīng)干細胞治療小兒腦癱。同步也要做NAH的注冊，大家說了，為什么那么多申請的只有30家，為什么那么多申請，首批才注冊了6個。這個是很難的，出了很多的管理制度，在這個制度下，突破了我們原有的科學(xué)和研究。
    比如說臨床項目的臨床研究，它的上位法是藥品法它要求你按照藥品做很多的研究，但是很多科學(xué)家提出來的都是我的信號，轉(zhuǎn)法，就是不符合藥物的檢測標(biāo)準(zhǔn)。
    開展干細胞臨床研究的醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)具備七項條件：
    一是三級甲等醫(yī)院。
    二是依法獲得相關(guān)專業(yè)的藥物臨床實驗機構(gòu)資格。
    三是具有較強的醫(yī)療、教學(xué)和科研綜合能力。
    四是具備完整的干細胞質(zhì)量控制條件和全面的干細胞臨床研究質(zhì)量管理體系和和獨立的干細胞臨床研究質(zhì)量保證部門。建立干細胞制劑質(zhì)量受權(quán)人制度；具有完整的干細胞制劑制備和臨床研究全過程質(zhì)量管理及風(fēng)險控制程序和相關(guān)的文件，具有干細胞臨床研究審計體系。
    五是干細胞臨床研究項目負責(zé)人和制劑質(zhì)量授權(quán)人須有正高級專業(yè)技術(shù)支撐，主要研究人員經(jīng)過藥物臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）培訓(xùn)。
    六是具有與所開展干細胞臨床研究相適應(yīng)的學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會。
    七是具有防范干細胞臨床研究風(fēng)險的管理機制和處理不良反應(yīng)、事件的措施。
    （圖示）這個是正好回國的時候，我是和劍橋合作的，當(dāng)時把臨床和研究放在一起，這1400平方米都是按照標(biāo)準(zhǔn)來的，在這個體系下我們設(shè)計了一個短距離的，我們的觀點是各個分區(qū)符合條件，比如說要做干細胞配型，你就要有臨床PCI，如果干細胞作為制劑，你要符合制藥的和制劑的標(biāo)準(zhǔn)，那么手術(shù)的移植，那就百級進化手術(shù)室，最后來設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)，就收到ISO的生物工程全書里面了。
    因為這個我們后來也主持了中美、中德、中英的合作項目，這個是一個完備的制備體系下我們做的整個流程的研究手術(shù)室，還要有機構(gòu)的管理體系的文件，這個體系文件我們大概在6月份要出一本書，就是干細胞臨床研究的管理體系，26萬字，它是非常的煩瑣，每一個都要有很多的表格，這個是衛(wèi)計委和食藥監(jiān)局備案材料的要求，第六條到第九條對于醫(yī)院來講是特別的難達到的，但是企業(yè)達到的這個到備案項目和機構(gòu)的時候，又沒有辦法跟醫(yī)院的結(jié)合。還有一個就是臨床前沿研究，細胞水平和動物實驗的安評，安評要求具有安評資格的做認可的安評，而不是我們自己做的滲度性、干度性、免疫性，不是這樣的。再后面是完整的臨床研究的方案等等。
    我想通過這個生物3D打印進入臨床研究，它給我們什么樣的思考？
    干細胞最后糾結(jié)了很多年，是技術(shù)還是產(chǎn)品，最后出來一個它是藥品。所以后面所有的都按照藥品走，那么3D生物打印是按照什么走呢？是藥品、器械、材料，這個是它最新定位的問題。
    第二個在干細胞上最后先提出了一個機構(gòu)，后面又有一個項目，將來我們的3D打印產(chǎn)品會不會走機構(gòu)項目相聯(lián)合的道路。
    第三塊 企業(yè)和醫(yī)院之間合作是確實是往前沿，能否有一種體系，在這種備案和注冊體系下，醫(yī)院的主體責(zé)任，把企業(yè)和合作的疾病的相關(guān)的單位組建一個醫(yī)研體的聯(lián)盟，在我們研發(fā)的時候，大家介入進來做相關(guān)的研究。

    第一個就是我們現(xiàn)在想了干細胞它是機構(gòu)，大家剛才講了，3D生物打印的產(chǎn)品更多的是干細胞和材料的結(jié)合，首先一個前提條件它應(yīng)該符合干細胞的條件，首先它可能得做干細胞，在這個基礎(chǔ)上它做相關(guān)的材料學(xué)的研究，這個條件不會賜予我們剛才說的干細胞臨床機構(gòu)研究的資質(zhì)。這里面需要藥物臨床實驗、醫(yī)療器械、醫(yī)療材料臨床實驗的資質(zhì)，具備干細胞機構(gòu)的資質(zhì)，以及它已經(jīng)建立了完善的質(zhì)量控制體系。另外就是它要有相關(guān)的技術(shù)能力和科研能力。
    第二個2017年5月4日的時候，國務(wù)院修改了醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例，今后我想這個體系下肯定會發(fā)展得更快，而且會有更寬松的一個可能性。 二是要有一個堅實的合作的基礎(chǔ)，這個研發(fā)應(yīng)該是前沿的，你把研發(fā)的機構(gòu)或者是相關(guān)的用于臨床的，可不可以把它設(shè)到醫(yī)院里面去，在醫(yī)院的百級里面做的加工和操作它可以以技術(shù)進入產(chǎn)品研究，對于我來說產(chǎn)品進來特別的困難，因為產(chǎn)品沒有食藥監(jiān)局的許可證，相當(dāng)于所有的責(zé)任是我醫(yī)院承擔(dān)的，如果作為技術(shù)是可以調(diào)控的，所以說能否把它前沿作為基礎(chǔ)，當(dāng)然這里要解決3D打印產(chǎn)品的制備地點，格局、潔凈度等等，什么工藝穩(wěn)定性、SOP，這都是我們和干細胞中得到的啟發(fā)。
    第三，我們研究產(chǎn)品的時候是做了什么？干細胞上位法是藥品，那你按照藥品法；如果說3D生物打印是器械或者說起來，能否說提前按照這個做一個預(yù)估，形成3D生物打印的產(chǎn)品，這個過程中主要保證它打印產(chǎn)品的記錄都非常的重要。
    還有一個關(guān)鍵點就是第三方的檢驗，現(xiàn)在我們國家認可的就是中檢院，所以現(xiàn)在這一次申請項目的時候，要求大家都中檢院的檢驗報告，這就難了，它的服務(wù)能力有限，排不上隊。所以現(xiàn)在申請項目的時候都快哭了，拿不到。所以能否提前來做這個事呢？還有就是臨床學(xué)的研究，你在類型等等方面，我們要做的臨床前后的產(chǎn)品一致的。這個臨床前研究就要針對現(xiàn)狀等等做一個完整的符合申請臨床藥品或者說制劑的研究。
    臨床研究這個地方每次都提機構(gòu)責(zé)任主體，什么叫責(zé)任主體？衛(wèi)計委說了，你只要用干細胞，出了任何的問題是醫(yī)院的事，你醫(yī)院再和企業(yè)溝通。這就是為什么各個醫(yī)院都很積極，但是在推動項目上我們?yōu)槭裁茨敲吹闹斏髂�？因為�?zé)任主體在醫(yī)院，我對醫(yī)院做的是放心的，但是對于企業(yè)直接拿來用的敢嗎？不敢。假如說現(xiàn)在出的一個重大的醫(yī)療事故，最低的限度是200萬。
    當(dāng)然這里面我們往下講，責(zé)任主體你要選好這個醫(yī)院，你想醫(yī)院要責(zé)任主體拿干細胞講，你哪能是一般的呢？你要有專項服務(wù)組，發(fā)揮你的聯(lián)動機制，這里面你要把醫(yī)務(wù)部、院感辦、科研部都合到一起才能做這個事。所以剛才溫州醫(yī)科大學(xué)的一個主任找我，他說他們也想辦機構(gòu)。我說你一定要把院長給動員起來，這個是院長的工程，不然的話沒有辦法。
    第二個我們做干細胞的，將來3D打印的可能也得也質(zhì)量控制體系。還有一個保險，這個保險談得也很艱難，我們沒有針對干細胞臨床研究的保險，我是因為管財務(wù)，所以我把我們干細胞臨床研究的保險和我們醫(yī)院的保險兩個結(jié)合起來談，才談下來干細胞研究臨床的保險，非常的困難。
    當(dāng)然我想后續(xù)也有一個標(biāo)準(zhǔn)，這很關(guān)鍵，從質(zhì)量檢驗到放行檢驗，一定爭取想辦法把出廠的檢驗和醫(yī)院的放行檢驗結(jié)二合一，這個能夠?qū)崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化。我們現(xiàn)在很多企業(yè)到醫(yī)院合作，都是這兩個放行檢驗周期的問題。
    從我們醫(yī)院的角度，現(xiàn)在3D打印實現(xiàn)了什么呢？
    第一個是個體化實體模型手術(shù)規(guī)劃，這件事實現(xiàn)了。
    第二個是部分內(nèi)植入，個體化主要是把VA3D技術(shù)聯(lián)合起來，術(shù)前的時候結(jié)合給它做模型，用于指導(dǎo)手術(shù)，這個醫(yī)院做了，而且也成立了聯(lián)合的實驗室，通過影像評估來做。
    第三個是有一部分三維打印的植入體，就是不規(guī)則的損傷，顱骨，比如說另外整形美容下頜骨。但是我跟黃院長講的是一樣，這個沒有物價，為什么？因為它同屬于新技術(shù)，新材料，在各個地方的物價都受到了限制，所以后續(xù)這部分能開，但是挺難的。
    最后我想3D打印未來有無限的可能，我們有功能性膀胱、血管、皮膚等等，他們期待著臨床研究。從臨床醫(yī)院的角度，我們也期待著科學(xué)家的成果能夠進入到醫(yī)院，但是這個過程需要我們大家坐下來好好的討論，醫(yī)生提醫(yī)生的想法，研究者提研究者的想法，讓我們在研究的階段就是契合的，不要等這產(chǎn)品出來再來討論它的應(yīng)用問題，這個是我們作為臨床醫(yī)院能夠給各位科學(xué)家們所提供的一點點的轉(zhuǎn)化中的可能性的。
    謝謝大家！

嘉賓：這個東西是管理，我們會參與到制度的改革中去，這幾年我參與干細胞還有生物材料，國家有生物材料的委員會，干細胞也有干細胞臨床研究的專項，我們這兩天都在里面。我們是向科學(xué)技術(shù)的角度盡我們的責(zé)任，推動國家在這方面的改革。干細胞從過去嚴格的控制到現(xiàn)在的開放是一個進步，今天早上跟許總談的，干細胞過去臨床研究的結(jié)果就是結(jié)果。后來我了解到它是這樣的，過去是科教司管臨床研究，現(xiàn)在和醫(yī)政司溝通了，臨床研究的結(jié)果可以作為藥品申購結(jié)果的基礎(chǔ)。我估計第二步的開發(fā)，干細胞是技術(shù)和產(chǎn)品，最終是藥品去管理，比如說藥品深化的基礎(chǔ)要有臨床的研究，如果說沒有研究就是技術(shù)，我個人贊成先是一個技術(shù)，解決一些疾病的效果的問題，然后安全性以后，再轉(zhuǎn)到藥品去做。
    生物材料這一塊是這樣的，我總的得感覺“十三五”是一個基于，更重要的是基礎(chǔ)也好，我們有大量的基礎(chǔ)、方法、原理。我當(dāng)時講，“十三五”能否工程化產(chǎn)品、材料、包括干細胞達到個大規(guī)模的應(yīng)用，這個是我們的一個設(shè)想。
    第二個如果從政治上允許的話，我想這些意見大家要認可的話，通過院士建議的形式可以建言，批不批是他們的責(zé)任，我們我要建言。
   
    主持人：沒有創(chuàng)新的研究是瞎做，沒有轉(zhuǎn)化的研究是白做，我們的研究怎么樣得到臨床和社會的認可是一個很大的問題。我從打印模型到打印導(dǎo)管，到打印金屬的植入或者說其他材料的植入，到最后深入的植入，國家也很頭疼，一放就亂，一抓就死。就從模型最簡單的來說，我們打印出來以后給了臨床醫(yī)生，臨床醫(yī)生做完以后出問題，肯定病人找的是醫(yī)生，不會說哪個找模型了。所以引發(fā)了很多的思考，我正好是受衛(wèi)計委的邀請，專門做一個中國醫(yī)學(xué)3D打印的進展和監(jiān)管的建議，所以等一下各位如果有這個方面的想法，可以直接找我，也可以聯(lián)系徐院長。我們不斷的呼吁它有這個聲音，他聽到聲音，可能衛(wèi)計委會做一些改變。將來通過院士這條渠道到人大或者說其他的地方去，這可能是一個比較實際的路。我也希望我們這個領(lǐng)域的做了以后，真正得到社會的認可。還是請劉晶教授講講，簡單的講注冊，最后使我們的研究，使我們的臨床用藥更有效果。
   
    劉晶：醫(yī)院已經(jīng)向大家打開大門了，以前大家跟醫(yī)院做新技術(shù)是非常的難，從去年開始這個門已經(jīng)打開了，但是對于醫(yī)院來說，產(chǎn)品進入醫(yī)院是非常的困難，產(chǎn)品一定是很多的醫(yī)療的許可證的，如果說這個產(chǎn)品沒有成熟，以它進到醫(yī)院去做地這個路非常的�，F(xiàn)在醫(yī)生和研究團隊在自己的知識產(chǎn)權(quán)結(jié)果上做有效的和有限的臨床研究，如果說各個企業(yè)希望進入到臨床轉(zhuǎn)化，我希望在做自己大的平臺的時候，一定要走到醫(yī)院里面去我希望合作，即使有產(chǎn)生和技術(shù)進入醫(yī)院，通過這個事也要賦予一個醫(yī)院的團隊，如果只是產(chǎn)品，對醫(yī)院來說意義不大。
   
    陳教授：我也是做材料的，剛才聽了付小兵和劉晶的報告，給我的啟發(fā)非常的大。我們材料學(xué)的背景對于再生醫(yī)學(xué)和開發(fā)這樣的進醫(yī)院的產(chǎn)品都非常的陌生。實際上我們提了很多的東西，首先我想材料這方面，我有很多的的思考，覺得業(yè)面臨這很多的困難。根據(jù)2002年美國一個大學(xué)的教授把生物學(xué)材料分的三代，第一代生物材料面臨的問題是和活體難以結(jié)合，這個是我們材料學(xué)無法克服的問題。最后我們和醫(yī)學(xué)教授不斷的交流溝通，后來發(fā)現(xiàn)是異物材料不接受了。第二個是以生物活性陶瓷，解決了結(jié)合的問題，但是這個結(jié)合還是一個界面的結(jié)合，不能呼應(yīng)組織再生，不是到了兩千年以后，大家集中精力攻克第三代生物材料，它可以通過化學(xué)的物質(zhì)或者說離子，解決了刺激細胞周圍的組織，第三代生物材料的特點是能夠釋放化學(xué)的物質(zhì)。但是我們現(xiàn)在的課題都是為了第三代的材料來做的。這一釋放不要緊，又跨藥里面，又跨材料的里面，這樣的話開發(fā)一個產(chǎn)品的話，又要走醫(yī)藥，走太料�，F(xiàn)在我的建議，第三代一定是醫(yī)生和材料結(jié)合在一起，然后開始切實可行的開展項目，從點到面，否則的話無法做第三代，它就是通過它的化學(xué)物質(zhì)刺激細胞。針對我們現(xiàn)在全世界都在進入第三代材料的問題。