付小兵：如何實(shí)現(xiàn)損傷組織的完美修復(fù)與再生

付小兵：非常感謝應(yīng)捷諾飛的邀請來杭州跟大家一起討論組織修復(fù)與再生。組織修復(fù)與再生是近幾十年來生物醫(yī)藥里面最熱門的話題之一，并且組織修復(fù)與再生的成果直接惠及我們的老百姓，今天參加會議的人不多，但是我看了一下，光是院士、首席科學(xué)家，還有新的國家重大研發(fā)計劃的項目負(fù)責(zé)人有11位，說明這個領(lǐng)域是一個人才薈萃，是一個無限發(fā)展的領(lǐng)域。特別是捷諾飛這幾年來在3D和推進(jìn)再生醫(yī)學(xué)起了很大的作用。
    所以我今天先給我們匯報一個綜合性，最近我們提出來一個完美的主義與再生的思考，這個思考也是我和其他的專家給國家自然基金提出一個重大研究計劃的基本的內(nèi)容。這個重大的計劃如果能夠獲得資助的話，可以從國家基金委獲得好幾億的專項資助，這就是我們這幾年給在座的專家做的一些工作。
    這方面從完美的修復(fù)與再生說起。什么叫完美的修復(fù)與再生呢？如果我們用這個卡通來講的話，我們的皮膚就像最上面是一個完整的柵欄，但是由于創(chuàng)傷和損傷以后，柵欄受到破壞，那么我們的完美修復(fù)與再生就是使損傷的組織它和損傷以前一樣，達(dá)到這么一個完美的解剖功能的修復(fù)。
    但是我們目前常常是這種修復(fù)，結(jié)構(gòu)基本恢復(fù)正常，功能不受影響。但是像這種潰瘍形成，疤痕發(fā)生等等，這些是一個不完美的修復(fù)。所以我們的完美修復(fù)與再生就是下面這個，是我們一個比較高級的目標(biāo)。這個項目提出來，不是現(xiàn)在才提出來，是我們一直在考慮，我們?nèi)祟惖倪M(jìn)步關(guān)于修復(fù)與再生是一步一步來的。
    最早我們是在九十年代，想到把創(chuàng)面愈合就客觀主義，至于有沒有疤痕那是次要的，解決一個救命和生存的問題。但是隨著人民生活水平的提高，和大家對美的要求的提高，所以說完美修復(fù)與再生逐漸提到我們的科研和臨床上來。如果回憶我在這個領(lǐng)域參與的話，從九十年代上個世紀(jì)就提出建立一個專門的修復(fù)協(xié)會，那個時候在創(chuàng)傷學(xué)會下面，后來我們通過工程科技論壇，光是香山科技會議聚焦再生醫(yī)學(xué)，我就主持了三次。還有其他的工程科技論壇等等。到2015年，在基金委啟動了“雙清”論壇，就表明的基金委對再生醫(yī)學(xué)的高度重視。通過幾十位的專家的商量和凝練，形成了這么一個完美修復(fù)與再生。
    修復(fù)與再生的需求非常的大，我們就以創(chuàng)傷、燒傷來講，還有切口等等。我們國家每年需求應(yīng)該在一個億人次左右。如果我們聚焦在慢性的難治療的創(chuàng)面，大概每年有三千萬人次以上。你想想一個切口是一個小的傷口，像這種難治的慢性創(chuàng)面就有三千多萬人次，所以說需求十分的巨大。其中這個里面治療的需求除了我們外科醫(yī)生，我們在座的外科醫(yī)生不到十位，大部分是需要材料和新的治療手段，所以我們在座的做材料的專家，3D的還有其他的負(fù)有重大的責(zé)任。
    在損傷組織修復(fù)再生中，我們最常見的是皮膚軟組織骨頭的損傷，那個要占到70%以上，內(nèi)在也有，將來3D向更復(fù)雜的器官，向腎臟、肝臟打印。但是我們要解決目前最常見的皮膚、肌肉、軟組織、神經(jīng)等等，這也是重點(diǎn)研發(fā)計劃里面我們參與制定的，也是放在比較前面的目標(biāo)里面去。
    這個領(lǐng)域通過幾代人的努力，有一些問題基本解決的，有一些問題沒有解決。基本解決的問題目前可以實(shí)現(xiàn)單一的損傷組織的修復(fù)，達(dá)不到完美的修復(fù)與再生，但是至少它有功能了。比如說我們的急性創(chuàng)面愈合時間比過去縮短了4天左右，淺二度、深二度，過去要兩周，現(xiàn)在實(shí)際上一周多一點(diǎn)就差不多了，十天左右。我們難愈合創(chuàng)面，過去愈合率只有60%左右，現(xiàn)在達(dá)到90%多了。我們通過組織工程還有其他的工程化的技術(shù)，我們的神經(jīng)、血管、軟骨，這些可以達(dá)到一個部分的修復(fù)等等。
    這些過去嚴(yán)重的糖尿病需要截肢的，現(xiàn)在已經(jīng)沒有問題了，基本上可以保住肢體，功能不受影響。過去沒有辦法，現(xiàn)在我們通過材料學(xué)、輔料、因子、光學(xué)等等綜合的運(yùn)用，保住了肢體沒有問題。
    （圖示）像這些過去幾十年的創(chuàng)面，大家要問為什么會有幾十年的創(chuàng)面？這個幾十年的創(chuàng)面，有我們的醫(yī)生的問題，有病人的問題，有我們醫(yī)療制度的問題。像這種病人他1942年就形成了創(chuàng)面，他在1942年到2014年一直在治療，為什么沒有愈合？有很多的問題，我們今天因?yàn)橄抻跁r間的關(guān)系就不詳細(xì)講了。
    在這個領(lǐng)域還有沒有解決的問題，很多的問題。我們科學(xué)研究一個問題解決了，新的問題出來了，從低向高不斷的發(fā)展，就像攀登高峰一樣，總有最高峰等待你。你比如說我們燒傷的95%以上都是疤痕修復(fù)，在九十年代我們沒有過多解決疤痕的問題，是因?yàn)槲覀儺?dāng)時要救命，在當(dāng)時我們的醫(yī)療條件還不允許我們解決這些問題。
    還有難愈合創(chuàng)面，剛才講的可以達(dá)到94%的愈合，還有5%到6%你怎么樣治療它都不愈合，為什么？不太清楚，剛才講到軟骨神經(jīng)修復(fù)可以達(dá)到60%，但是還是40%仍然是殘疾，所以需求是最巨大的。因此我們提出一個概念完美修復(fù)與再生作為我們一個奮斗目標(biāo)，可以是終極目標(biāo)，也可以是階段性的目標(biāo)。剛才講了完美修復(fù)與再生的你從關(guān)節(jié)這個治療可以看出來，最早是融合，融合這個關(guān)節(jié)沒有功能就直了，后來就替代，挖東墻補(bǔ)西墻，現(xiàn)在就是要再生了。  
    我們在座的年齡稍微長一點(diǎn)的就是危教授了，那個時候我們學(xué)的是軟骨神經(jīng)是不能再生的，當(dāng)然你雖然不是學(xué)醫(yī)的�，F(xiàn)在觀念變了，可以再生的，可以修復(fù)的等等。所以剛才講了完美的修復(fù)與再生這個概念我就不解釋了，就是使它達(dá)到損傷以前的解剖結(jié)構(gòu)功能狀態(tài)。
    但是能否實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生呢？實(shí)際上是可以的，你從發(fā)育學(xué)、動物學(xué)來看，這些冗員，低等的動物，它的損傷以后是可以完美修復(fù)與再生。為什么這進(jìn)化的發(fā)展，人進(jìn)化的越高級他就達(dá)不到完美修復(fù)與再生，這就是我們的科學(xué)家要解決的問題。
    那么通過什么形式來實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生呢？這是一個非常重要的考慮問題，比如說低等動物可以完美修復(fù)與再生的，它這里面有很多的機(jī)制，有細(xì)胞的區(qū)分化、轉(zhuǎn)分化、跨分化等等。剛才講的我們?nèi)祟惸壳斑@兩種形式比較多，我們要避免潰瘍、疤痕，你看它損傷以后的修復(fù)和損傷之前是一樣的。所以說實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生，我們從動物學(xué)的角度可以看見，它實(shí)際上就是一個在正確的時間，正確的細(xì)胞和正確的環(huán)境。正確的時間是我們外科醫(yī)生要做的，比如說損傷以后的精準(zhǔn)的及時地有效的清創(chuàng)，制造一個環(huán)境。這個初步的環(huán)境做好以后，然后細(xì)胞、材料參與，再人工建立一個適宜的修復(fù)的環(huán)境。所以低等的動物也就是這樣的，所以我們高等動物像人類將來的發(fā)展也應(yīng)該是這樣。
    所以說怎么樣實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生，我們當(dāng)時提出了一個“3+N”的途徑，3是基本的，N是無限的技術(shù)的方法的應(yīng)用。
    比如說第一個途徑就是干細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，創(chuàng)新的理論，關(guān)鍵的技術(shù)。這個就是別的通過IPS在體外定制一個器官，這個是可以的，因?yàn)楝F(xiàn)在是倫理的問題，管理的問題，現(xiàn)在不能需做一個人，但是將來的發(fā)展是可以的。
    第二個是工程化的理論技術(shù)和方法，包括我們今天的主題3D打印等等，通過我們的定制構(gòu)建，做一個所需要的器官。
    第三個就是我們在損傷的部位，原位的誘導(dǎo)像動物一樣，你這個胳膊斷了，我通過環(huán)境的誘導(dǎo)，材料的誘導(dǎo)長出一個肢體，行不行？這個完全可以。這里面也涉及到小分子、生物材料等等。這些都是和我們今天的主題有關(guān)系的，所以說“3+N”的途徑有可能是我們發(fā)展的方向。
    比如說我們現(xiàn)在講的內(nèi)容怎么樣去做，剛才講了很好的愿景，怎么樣實(shí)現(xiàn)這些。我覺得如果聚焦在皮膚、軟組織、神經(jīng)、骨骼等等。我們將來可以從第一個，剛才講的多種組織損傷修復(fù)再生，我們了解了細(xì)胞的決定機(jī)制，就是要正確的細(xì)胞，我們的再生說了半天，最終還是靠圓圈式細(xì)胞，沒有細(xì)胞怎么樣修復(fù)你的再生呢？
    那么怎么樣去了解細(xì)胞和修復(fù)再生的關(guān)系，要從發(fā)育學(xué)、比較生物學(xué)，還有這些來了解，這些是比較基礎(chǔ)的科學(xué)問題。比如說已經(jīng)證明了蠑螈（音譯）等地等動物，它為什么可以完美的再生呢？它70%多的機(jī)制都是來源于細(xì)胞的去分化。就是說在損傷部位的以及分化的細(xì)胞它可以繁殖為一個干細(xì)胞，這個干細(xì)胞向神經(jīng)血管一樣去長，就長出一個胳膊、腿。這就是一個細(xì)胞的機(jī)制。
    剛才講了你從比較生物學(xué)的角度，為什么發(fā)育越高級，我們這些再生能力都丟失了。能否通過一個東西把它繁殖過來，昨天我和盧院士在開黨代表大會，他一個奇特的現(xiàn)象，他的頭發(fā)前面頭發(fā)前面前額全長成黑發(fā)了，還玩笑我們在逐漸的變白，你在逐漸的變黑，這個東西現(xiàn)象很難解釋，精神特別的好。他的皮膚好象老年斑沒有了，像我們還在逐漸的長老年斑出來。像這些機(jī)制你要去探索，為什么呢？盧老肯定是返老還童。
    說明這些，你把這些發(fā)育學(xué)進(jìn)化的機(jī)制如果有深入的了解，就有可能找到突破口，你看這里面有很多的低等動物，它形成一個再生的胚芽，這個再生的胚芽里面就使得我們的再生它產(chǎn)生一個機(jī)制，就在這個里面，我們?nèi)擞袥]有可能？完全有可能在這個地方。
    第二個是環(huán)境誘導(dǎo)的機(jī)制，你有了細(xì)胞以后，要有一個環(huán)境，就像開會一樣，得有一個氛圍，沒有氛圍的話，就像520弄點(diǎn)浪漫的科學(xué)藝術(shù)，他們會會高興，這個思維就出來了。這個環(huán)境誘導(dǎo)機(jī)制非常的重要，這里面就要明確環(huán)境和細(xì)胞他們之間的關(guān)系。比如說剛才講的再生胚芽的問題，在這個里面有很多的因素，調(diào)解的細(xì)胞向不同的方向分化，我們希望它同步的向我們希望修復(fù)的組織再生分化。這里面一個細(xì)胞它為什么可以向不同的組織分化呢？完全在于環(huán)境決定和再生的需求。
    我們曾經(jīng)做了一個非常有趣的實(shí)驗(yàn)，比如說小白鼠，它是沒有汗腺的，但是它的腳掌地下有一點(diǎn)長長的汗腺，表明它發(fā)育退化了。你把人的汗腺細(xì)胞種到小白鼠的腳掌它可以生長，但是你種到它的背部，它就不能生長。說明它不需要，歷史上就沒有。我們經(jīng)常講的洪水為什么泛濫？老是老的河道，它原來就有東西，你把它堵了以后，它將來泛濫還是在這個地方，說明它歷史上發(fā)育上就有這么一個東西。所以我覺得這個環(huán)境和決定機(jī)制是非常重要的，我們要建立正確的環(huán)境來誘導(dǎo)這些細(xì)胞它向修復(fù)再生。
    第三個是修復(fù)干預(yù)機(jī)制。整個愈合的過程，它有自然的屬性，也有人為的屬性，你怎么樣通過我們在萬性的生、光、電、氧、氣、磁場、小分子、中草藥、傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)等等來影響這些細(xì)胞。我們希望它本身的環(huán)境就是一個再生的環(huán)境，實(shí)際上完全不可能。
    上一次我們曾經(jīng)談到，我們?nèi)祟悶槭裁葱纬砂吆坌迯?fù)，而動物不斑痕修復(fù)呢？當(dāng)時推測動物死就死了，就算了。那么人不行，人要迅速的形成斑痕來保護(hù)這個創(chuàng)面，使你免受二次的打擊和損傷。這個是我們?nèi)撕蛣游锼�不一樣的原因，我們要形成斑痕的保護(hù)。所以正確的干預(yù)我們通常有很多的安全，聲、光、電、氧、氣完全可以達(dá)到。
    第四個就是糾錯機(jī)制，大家知道我們不可能不犯錯誤，犯錯之后怎么樣糾正，你比如說骨折錯位愈合，斑痕形成了，你不能就不管了，斑痕我們可以壓力、化學(xué)方法等等可以糾正，還有手術(shù)等等。所以糾錯機(jī)制，也是我們實(shí)現(xiàn)完美修復(fù)與再生途徑之一。
    四，研究基礎(chǔ)：完全具備開展研究的條件。
    我們在這個領(lǐng)域的領(lǐng)軍，包括院士、長江、千人等等都有，人才薈萃，創(chuàng)新群體，重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國家、省部級的十幾個以上，包括我們的材料學(xué)，當(dāng)時我們是以生物為主加上材料學(xué)，沒有包括建工的地方，是沒有注意到，是注意到這個本身有點(diǎn)小，我們經(jīng)常來了眼界的開拓，更有說服力。
    下面我給大家介紹一下這幾年我們在干細(xì)胞和再生醫(yī)學(xué)，特別是組織工程里面取得了一些成績，這些是在（英文）雜志發(fā)表或者有重大的成果。IPS不是中國人發(fā)明的，但是中國人把IPS變成一個老鼠是中國人做的，至少這立憲IPS正確性，或者說IPS的間隙，還有現(xiàn)在可以直接充電成了，過去是叫轉(zhuǎn)基因，現(xiàn)在可以不用轉(zhuǎn)基因，用小分子，機(jī)制也比較清楚了。我們自己的工作就是，我們的發(fā)展區(qū)分化，為什么老說區(qū)分化呢？
    我們學(xué)醫(yī)的，在九十年代，我們發(fā)現(xiàn)小分子蛋白質(zhì)的物質(zhì)完全可以誘導(dǎo)已經(jīng)分化的細(xì)胞變?yōu)楦杉?xì)胞，這就是我們再生的基礎(chǔ)，盡管在2001年遭到大家的批評，但是現(xiàn)在證明了，區(qū)分化就是動物再生的的細(xì)胞學(xué)來源，并且我們利用這個區(qū)分化的原理成功的實(shí)現(xiàn)了汗腺的再生。就是我們嚴(yán)重?zé)齻�以后，病人沒有汗腺，沒有功能，我們把這個人的皮膚細(xì)胞，  MSSC細(xì)胞變成汗腺細(xì)胞，把它種植到皮膚下面，我們有十年的隨訪，這個是2008年一年以后的隨訪，這個病人的胳膊種了誘導(dǎo)區(qū)分化汗腺的，這個是一年以后，2007年做的，2008年，這個是去年2016年將近十年，這個部位它生產(chǎn)具有發(fā)汗的功能。說明什么呢？說明這個區(qū)分化的理論和汗腺再生是完全可靠的，因?yàn)閷＜依鲜且獑�，你這個區(qū)分化的汗腺它的長久功能怎么樣，現(xiàn)在可以告訴你，近十年的隨訪它都沒有問題。
    我們的利用和捷諾飛的打印機(jī)，我們現(xiàn)在可以不在這個體內(nèi)做，直接在體外構(gòu)建一個汗腺的組織中層皮膚，毛囊等等，現(xiàn)在都已經(jīng)成功了，并且3D在體內(nèi)誘導(dǎo)也沒有問題�，F(xiàn)在中國人建了大量的細(xì)胞庫，商業(yè)化的應(yīng)用和將來的再生應(yīng)用也沒有問題。
    組織工程總最受爭議的是耳朵，現(xiàn)在已經(jīng)走向臨床的，最早一個動物的耳朵慢慢的長，現(xiàn)在做了幾十例，效果非常的好。他們現(xiàn)在做五年的隨訪，因?yàn)橛械氖湛s了，吸收了就不行了。用于孕婦，子宮內(nèi)模，也生不出來，太薄了，健康工程組織技術(shù)在南京效果非常的好，都要排隊的。
    過去的神經(jīng)挖東墻補(bǔ)西墻，郭院士他們做的非常的好，上次院士答辯的時候，人家問你們能橋接幾個厘米？他說三到五個厘米。馬上就有院士說，外科需的三到五個里面我們游離一下，撥兩端就可以。我當(dāng)時覺得這個方向不對，我說最長能夠做到多少？他馬上說12厘米。那就不一樣的，12個厘米怎么樣游離兩邊都不行，三個厘米確實(shí)是外科醫(yī)生知道，稍微拉一下就接上了。12厘米的話拉不下了，這就是組織工程產(chǎn)品的類別。
   最近李小光（音譯）他們做淚眼型的，用材料激活淚眼型號修復(fù)機(jī)制，做的非常的好，這里面前期的工作都在重要的雜志發(fā)表，還有部分成果的轉(zhuǎn)化，包括骨頭、神經(jīng)，還有其他的批建。
    總體來說我們國家在這領(lǐng)域的基礎(chǔ)非常的好，有人才、機(jī)制、科學(xué)的發(fā)展和產(chǎn)品。怎么樣的上升為國家的戰(zhàn)略？我們自己說不行，還要讓國家知道，才可以投資。我們通過三次“香山科學(xué)會議”，我們從2005年以再生醫(yī)學(xué)聚焦基本原理和實(shí)踐，2010年是以聚焦理論創(chuàng)新和臨床研究，2015年是聚焦成果轉(zhuǎn)化和服務(wù)患者。我們出了一本再生醫(yī)學(xué)和實(shí)踐，2010年第二屆就是以臨床和基礎(chǔ)，去年以轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，你看我們2005年是老前輩，出了第三本《轉(zhuǎn)化和應(yīng)用》，2015年的香山會，現(xiàn)在基金委再生醫(yī)學(xué)重大專項列入到基金委的層面上去了，同時由于大量的努力，我們把科學(xué)院的國家的中長期的發(fā)展規(guī)劃，還有工程院的重大發(fā)展規(guī)劃，把干細(xì)胞材料列為國家重大的支柱領(lǐng)域，我覺得非常的好。
    為了推動和搭建干細(xì)胞，2012年我和一些專家又牽頭向國家匯報領(lǐng)導(dǎo)人提出，要加快推進(jìn)干細(xì)胞技術(shù)轉(zhuǎn)化的產(chǎn)品，要解決問題，不能不用。我們從去年開始，干細(xì)胞的注冊，臨床研究，還有基因建設(shè)，不能說我們?nèi)〉昧艘欢ǖ淖饔�，但是我們真的取得了一些作用。所以說整體上來說，我們?nèi)绻�通過再生醫(yī)生的發(fā)展，我們要整體上實(shí)現(xiàn)一個跨越，現(xiàn)在在2005年的時候，我們就要建立一個顛覆性的技術(shù)，3D是實(shí)現(xiàn)這個手段的之一，我們要實(shí)現(xiàn)原理的修復(fù)再生，能達(dá)到這個。
    所以說要促進(jìn)多學(xué)科的交叉融合，我們今天在座的是以材料為主的，醫(yī)生比較少。在同濟(jì)大學(xué)講的時候，青年科學(xué)家問我，你對我們的材料有什么建議？我說一種是你們做出新的材料，能夠領(lǐng)先的，如果你們做不到，就跟我們來做。切忌不能做出的東西跟別人一樣，有時候材料別人都做了，你做了只是增加他的一些東西，沒有增加你的東西。我自主創(chuàng)新真的是做出材料學(xué)的理論和創(chuàng)造。第二個是臨床材料的問題，這一點(diǎn)是方向之一。
    最后是再生醫(yī)學(xué)未來20年的空間，如果有再生醫(yī)學(xué)這些理論方法，從70到90是一樣的，所以說我們在座的專家，結(jié)合了很重要的希望。
    （英文）是一個非常有名的人，他是1982年諾貝爾獎的獲得者，八十年代前列腺素和醫(yī)學(xué)的關(guān)系，后來是生長因子，他來中國討論的創(chuàng)新、發(fā)展轉(zhuǎn)化，就是兩句話，沒有創(chuàng)新的研究是瞎做，沒有轉(zhuǎn)化應(yīng)用的研究是白做。怎么呢？就是行動。在座的不光說而且還要做。為我們開發(fā)區(qū)的GDP的增長做貢獻(xiàn)。
    謝謝！