【高端演講】杭州電子科學(xué)大學(xué)教授徐銘：Regenovo生物3d打印機(jī)

【導(dǎo)讀】 在6月下旬，世界3d打印大會(huì)在青島舉行。南極熊3D打印網(wǎng)也到了現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行了大量的報(bào)道，詳情請(qǐng)看南極熊報(bào)道 http://www.dddyin.com/forum-103-1.html 。南極熊作為一個(gè)3d打印的專業(yè)媒體平臺(tái)，一直致力于推動(dòng)中國3D打印行業(yè)的發(fā)展。希望下面的一些內(nèi)容對(duì)大家有所啟發(fā)。
張人佶：再一次感謝胡慶夕教授。下一個(gè)報(bào)告是徐銘恩教授，他是杭州電子科學(xué)大學(xué)教授、中國3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟副理事長。下面的報(bào)告大家壓縮點(diǎn)時(shí)間，控制在一刻鐘之內(nèi)。   

    徐銘恩：大家上午好，下面由我來介紹一下我們的工作。首先介紹一下我們實(shí)驗(yàn)室，我們實(shí)驗(yàn)室是在2005年和清華大學(xué)合作一起成立的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，成立至今也有差不多9年了，我也是在清華大學(xué)開始我在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域的研究，張老師都是我非常尊敬的老師。

    Regenovo是我們近兩年成立的公司，也希望給這個(gè)領(lǐng)域的科學(xué)家和醫(yī)生提供一個(gè)系統(tǒng)化的解決方案。這是我們團(tuán)隊(duì)成員的情況，我們有一些生命科學(xué)領(lǐng)域的專家，也有計(jì)算機(jī)工程領(lǐng)域的、機(jī)械領(lǐng)域的專家，還有兩位醫(yī)生。

    整個(gè)生物3D打印是以計(jì)算機(jī)為基礎(chǔ)，跟傳統(tǒng)的3D打印相比，面向醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的3D打印，它用的材料和它最終的目的都不一樣，所以也就產(chǎn)生了很多新的科學(xué)問題和技術(shù)問題需要解決。這個(gè)是Hod Lipson說的一句話，生物3D打印是3D打印技術(shù)最具潛力的應(yīng)用領(lǐng)域�？偨Y(jié)起來是三點(diǎn)，第一點(diǎn)是這個(gè)領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模特別大，第二點(diǎn)是這個(gè)領(lǐng)域?qū)�個(gè)性化制造的產(chǎn)品有非常強(qiáng)烈的需求，3D打印這種柔性化的制造技術(shù)在別的時(shí)候可能沒有個(gè)性化需求，但是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域非常多。還有就是醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是高附加值的，所以3D打印成本高，產(chǎn)品在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可以賣得價(jià)格很高，所以沒有問題。

    我們這個(gè)團(tuán)隊(duì)做的工作主要也是集中在這么三塊地方，一個(gè)是生物3D打印設(shè)備，第二塊是細(xì)胞3D打印技術(shù)，這個(gè)專門提出來講，因?yàn)檫@塊我們還是做了比較多的工作。第三個(gè)是生物3D打印在現(xiàn)有領(lǐng)域的應(yīng)用。

    這個(gè)是我前前后后參與過的幾個(gè)設(shè)備，這個(gè)是在清華大學(xué)參與開發(fā)的一個(gè)技術(shù)。這是我當(dāng)時(shí)做的，用脂肪干細(xì)胞做的3D打印結(jié)構(gòu)。這個(gè)是我當(dāng)時(shí)在美國孫偉（音）教授實(shí)驗(yàn)室做的工作，這個(gè)是在一個(gè)普通的3D運(yùn)行平臺(tái)上，用一個(gè)氣動(dòng)的方式驅(qū)動(dòng)。這是我們當(dāng)時(shí)做的工作，給NASA做的人工肝臟的一個(gè)工作。這個(gè)是我們?nèi)ツ晷伦龅囊慌_(tái)設(shè)備，在做過幾臺(tái)設(shè)備之后，因?yàn)獒t(yī)生和搞生物科學(xué)的研究人對(duì)設(shè)備有他們特殊的需求，我們想能不能做出面向他們需求的設(shè)備，這個(gè)是我們做的。我們可以看到上面是在打印細(xì)胞，下面是在空中，這個(gè)是用生物材料凌空打印了一段彈簧。這個(gè)設(shè)備有這么幾個(gè)特點(diǎn)，第一個(gè)是用固態(tài)的溫控系統(tǒng)，保證了系統(tǒng)的小型化。第二是用雙噴頭，保證了可以用更多的材料進(jìn)行生物3D打印。最后一個(gè)是面向醫(yī)學(xué)和生物學(xué)應(yīng)用的潔凈化設(shè)計(jì)，我們整個(gè)系統(tǒng)保證盡量的能夠光潔，能夠自我清潔。

    然后我來介紹一下我們?cè)诩?xì)胞打印領(lǐng)域的工作。細(xì)胞打印能夠做這個(gè)其實(shí)是有一個(gè)技術(shù)性的原理，自組織是一個(gè)很有意思的過程，怎么去調(diào)控它，有很多種方法，這里面有很多東西值得研究。這個(gè)是我們做的細(xì)胞組裝過程當(dāng)中解決的問題，一個(gè)是細(xì)胞成活率的問題。用一個(gè)設(shè)備把細(xì)胞打印出來是很簡單的，但是想打出來是活的是很難的事情�；畹暮芎媒鉀Q，你要解決活的和這個(gè)結(jié)構(gòu)至少能夠維持一周以上，這是非常難的。我們一開始細(xì)胞存活率非常低，細(xì)胞在里面培養(yǎng)了三四天之后還都是一個(gè)個(gè)小圓球，如果一直保持小圓球，這個(gè)意味著細(xì)胞的活性是有問題的。看上面，如果細(xì)胞存活了，看右上那個(gè)圖，細(xì)胞是會(huì)在材料中舒展開，它會(huì)跟邊緣細(xì)胞抱起來形成一些結(jié)構(gòu)。這個(gè)是存活后的。電子顯微鏡可以看到它會(huì)形成大量的纖維互相連接的結(jié)構(gòu)。

    除了成活率這個(gè)問題，還有對(duì)細(xì)胞的調(diào)控。因?yàn)榧?xì)胞是個(gè)活的東西，不是打印完了就行了。我們碰到這個(gè)問題，細(xì)胞在里面瘋長，很多結(jié)構(gòu)都是圍繞功能設(shè)計(jì)的，你這樣就沒有意義了，所以還要控制細(xì)胞生長。還要控制細(xì)胞對(duì)這個(gè)結(jié)構(gòu)的降解，因?yàn)槲覀兯�用的材料都是生物材料，�?xì)胞有時(shí)候會(huì)對(duì)材料進(jìn)行降解。我們這方面做了好多年，逐漸的能夠保證細(xì)胞存活，并且在里面長時(shí)間生長，最后細(xì)胞也能在里面進(jìn)行比較好的可控性的分化。這是培養(yǎng)兩周后的，我們所設(shè)計(jì)好的通道在里面都還保持著，綠色的都是細(xì)胞，都已經(jīng)生長開了，和邊上的細(xì)胞黏結(jié)在一起。

    這個(gè)通道表面的細(xì)胞呈一種特殊的分化狀態(tài)，我們把它分化成了一個(gè)成熟的內(nèi)皮細(xì)胞，內(nèi)部的細(xì)胞呈現(xiàn)另外的狀態(tài)。前面有個(gè)問題問打印之后材料內(nèi)部的細(xì)胞怎么存活，我們知道營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的擴(kuò)散可以擴(kuò)散50微米，只要保證這個(gè)通道跟內(nèi)部最深處細(xì)胞的距離不要超過50微米，就能保證內(nèi)部細(xì)胞營養(yǎng)的提供了，這個(gè)是比較好的結(jié)果。

    總的來說，細(xì)胞3D打印有這么幾個(gè)關(guān)鍵的問題。第一，打印對(duì)細(xì)胞的影響。除了我前面說的存活率，其實(shí)還有，比如說我們?cè)诿绹�的時(shí)候，我們?cè)趯O老師實(shí)驗(yàn)室，他對(duì)那個(gè)干細(xì)胞分化的影響，打印過程中產(chǎn)生的壓力、壓差對(duì)細(xì)胞的分化是有影響的。第二是結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，一個(gè)東西打印出來，我們一開始最糟糕的情況是打印出來放到培養(yǎng)液中兩個(gè)小時(shí)全部降解掉了，這個(gè)必須要長時(shí)間的維持，至少能維持到兩周以上才有可能細(xì)胞分泌出來的蛋白把以前的蛋白替代掉，結(jié)構(gòu)才能夠保證下來。第三個(gè)就是細(xì)胞的誘導(dǎo)和調(diào)控，這個(gè)也很關(guān)鍵。因此細(xì)胞3D打印涉及設(shè)備、材料和對(duì)細(xì)胞調(diào)控的系統(tǒng)化技術(shù)，是一個(gè)非常系統(tǒng)的工程。

    在這個(gè)之后，這個(gè)是一個(gè)很基礎(chǔ)的研究，我們要看一下生物3D打印技術(shù)現(xiàn)在有哪些應(yīng)用。第一個(gè)應(yīng)用是比較長遠(yuǎn)的應(yīng)用，就是做人類組織器官的打印，然后是藥物篩選領(lǐng)域，個(gè)性化醫(yī)用植入等等。這個(gè)是人類組織器官衰老圖，現(xiàn)在移植的需求非常大，在中國每年有150萬患者需要移植，其中只有1萬人可以等到器官，如果可以做出器官來，這是很有意思的工作。

    這個(gè)是我們做人工肝單元的工程，每一個(gè)功能結(jié)構(gòu)跟它的功能都是有聯(lián)系的，要搞清楚它們的關(guān)系，最后設(shè)計(jì)出我們所制造的肝單元可以打印出來的結(jié)構(gòu)，將不同的細(xì)胞進(jìn)行打印。打印完了之后也會(huì)有一個(gè)問題，比如說我們看中圖這個(gè)東西就我們打出來的。結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)得很巧妙，但是看不到里面打得怎么樣，我們碰到這樣的問題還是蠻多的，如果不能看到里面怎么樣，很多實(shí)驗(yàn)沒法往下做了。我們又提出要用一個(gè)光學(xué)的方法能夠無損的檢測(cè)到內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，就是右上角的圖，我們花了100多萬做這個(gè)系統(tǒng)。最后我們做下來，細(xì)胞在里面生長非常良好。這是幾個(gè)關(guān)鍵的功能，這個(gè)能維持八周以上。

    除了這部分工作以外，這個(gè)還要15到20年，也許要20年以后才能成功。這是我們做的比較多的工作，我們將這個(gè)技術(shù)用在藥物的篩選上�，F(xiàn)在在制藥工業(yè)，一個(gè)新藥開發(fā)完成大概需要8億美元，費(fèi)時(shí)10年。我們現(xiàn)在篩選的方法有問題，一種是體外的分子模型，這個(gè)有個(gè)問題，這種模型脫離了體內(nèi)的整體環(huán)境。第二是用動(dòng)物模型，動(dòng)物跟人之間是有種間差的，動(dòng)物身上有效果的藥物到人身上未必有效果。我們提出用3D打印的技術(shù)來制造人工的這些組織器官，用人的細(xì)胞，最后做出來的系統(tǒng)可以用來藥物篩選，可以彌補(bǔ)前面兩個(gè)系統(tǒng)的毛病。

    這是做的第一個(gè)嘗試，做代謝綜合癥的模型。因?yàn)榇�謝綜合癥包括肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂。病因是由于我們體內(nèi)能量代謝調(diào)控系統(tǒng)出問題了，體內(nèi)能量代謝調(diào)控主要是由脂肪和胰島構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來進(jìn)行調(diào)控。我們想嘗試子體外構(gòu)建這個(gè)系統(tǒng)，我們做了一個(gè)體外人工脂肪，然后再把胰島放在特殊的位置，最后把這個(gè)系統(tǒng)做出來，用高濃度的葡萄糖來培養(yǎng)。

    其它的我們還建立了一些腫瘤的模型，還有一個(gè)肝臟藥物的模型。除了這個(gè)以外，我們?cè)谶@個(gè)過程中也發(fā)現(xiàn)可以控制細(xì)胞在里面的一些特異性的分化，比如說表面的細(xì)胞怎么分化，內(nèi)部的細(xì)胞怎么分化，這也是一些自我組織的調(diào)控�？梢园l(fā)現(xiàn)這個(gè)模型能夠非常好的仿真人類糖尿病胰島素分泌的病理過程。我們也嘗試把細(xì)胞打印在芯片上，把打印和芯片結(jié)合在一起。這個(gè)是我們的結(jié)果。

    除了這個(gè)以外，在這個(gè)領(lǐng)域，個(gè)性化的醫(yī)用植物的3D打印也是非常有價(jià)值的。我們可以通過病人數(shù)據(jù)重建他的模型，用3D打印技術(shù)把它打印出來。這是我們把支架植入動(dòng)物的數(shù)據(jù)，支架中設(shè)計(jì)的每個(gè)孔都有血管長進(jìn)去了，保證了這個(gè)支架很好的血管化，保證了骨組織的生成。除了這個(gè)以外，我們做了通過病人數(shù)據(jù)重建之后來打印，醫(yī)生可以通過這個(gè)模型進(jìn)行手術(shù)方案設(shè)計(jì)和實(shí)際操作訓(xùn)練。這個(gè)是我們做的另外一部分工作，這個(gè)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，這個(gè)是一個(gè)下顎修復(fù)實(shí)驗(yàn)。

    除了這個(gè)以外，我們也可以做個(gè)性化假肢、假體的3D打印。這是我們做的一個(gè)手，大家在展會(huì)可以看到我們的手在展示，用3D打印技術(shù)做的，非常靈活，這個(gè)手可以給殘疾人使用。所以3D打印也給很多研究提供了一些新的技術(shù)。

    因?yàn)槲铱吹綍r(shí)間很緊了，我到這里就結(jié)束了。最后有個(gè)結(jié)語，這個(gè)領(lǐng)域我覺得有非常大的前景。但是器官的實(shí)現(xiàn)還要15年以上的時(shí)間，在藥物開發(fā)和個(gè)性化醫(yī)療等領(lǐng)域可以應(yīng)用。這個(gè)領(lǐng)域涉及很多方面的學(xué)科，所以說我希望我們大家可以一起合作，發(fā)揮各自的特長，互相支持，這樣才能夠推動(dòng)3D打印技術(shù)更快的在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。謝謝大家。   

    互動(dòng)：想請(qǐng)教一個(gè)問題，我們?nèi)绻�只是做比較薄的二維細(xì)胞打印，相對(duì)這個(gè)技術(shù)難度會(huì)低一些。但是當(dāng)我們做生物結(jié)構(gòu)體體積相對(duì)大的，含有多的活細(xì)胞結(jié)構(gòu)體的時(shí)候，這個(gè)細(xì)胞被打進(jìn)去以后，它的代謝問題。剛才雖然您講了在50微米的范圍它可以很好的代謝，但是如何保證在一個(gè)大體積的結(jié)構(gòu)體內(nèi)部形成有50微米的管道形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，來保證這個(gè)細(xì)胞在結(jié)構(gòu)體里很好的代謝存活？   

    徐銘恩：其實(shí)這也是3D打印的優(yōu)勢(shì)所在。我可以設(shè)計(jì)好所有的通道，然后保證這些通道到這個(gè)組織的各個(gè)位置，其它的制造技術(shù)也許制造不出來，但是3D打印技術(shù)可以保證這些通道全能夠打印出來，液體能夠從這些通道流過去，組織中的每一個(gè)細(xì)胞都能夠得到養(yǎng)分，排掉廢物。   

    互動(dòng)：這種管狀的這種結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在的3D打印技術(shù)，從現(xiàn)在可以看到的，您覺得什么樣的設(shè)備可以實(shí)現(xiàn)這樣的結(jié)構(gòu)？   

    徐銘恩：這個(gè)可以做，因?yàn)?00微米的通道用3D打印完全可以做得出來。我通道是100微米，50微米只是保證通道表面的面積跟材料深部細(xì)胞的距離不要超過50微米。