【高端演講】杭州電子科學大學教授徐銘：Regenovo生物3d打印機

【導讀】 在6月下旬，世界3d打印大會在青島舉行。南極熊3D打印網(wǎng)也到了現(xiàn)場進行了大量的報道，詳情請看南極熊報道 http://www.dddyin.com/forum-103-1.html 。南極熊作為一個3d打印的專業(yè)媒體平臺，一直致力于推動中國3D打印行業(yè)的發(fā)展。希望下面的一些內(nèi)容對大家有所啟發(fā)。
張人佶：再一次感謝胡慶夕教授。下一個報告是徐銘恩教授，他是杭州電子科學大學教授、中國3D打印技術(shù)產(chǎn)業(yè)聯(lián)盟副理事長。下面的報告大家壓縮點時間，控制在一刻鐘之內(nèi)。   

    徐銘恩：大家上午好，下面由我來介紹一下我們的工作。首先介紹一下我們實驗室，我們實驗室是在2005年和清華大學合作一起成立的聯(lián)合實驗室，成立至今也有差不多9年了，我也是在清華大學開始我在生物3D打印技術(shù)領(lǐng)域的研究，張老師都是我非常尊敬的老師。

    Regenovo是我們近兩年成立的公司，也希望給這個領(lǐng)域的科學家和醫(yī)生提供一個系統(tǒng)化的解決方案。這是我們團隊成員的情況，我們有一些生命科學領(lǐng)域的專家，也有計算機工程領(lǐng)域的、機械領(lǐng)域的專家，還有兩位醫(yī)生。

    整個生物3D打印是以計算機為基礎(chǔ)，跟傳統(tǒng)的3D打印相比，面向醫(yī)學領(lǐng)域的3D打印，它用的材料和它最終的目的都不一樣，所以也就產(chǎn)生了很多新的科學問題和技術(shù)問題需要解決。這個是Hod Lipson說的一句話，生物3D打印是3D打印技術(shù)最具潛力的應用領(lǐng)域。總結(jié)起來是三點，第一點是這個領(lǐng)域的市場規(guī)模特別大，第二點是這個領(lǐng)域?qū)�個性化制造的產(chǎn)品有非常強烈的需求，3D打印這種柔性化的制造技術(shù)在別的時候可能沒有個性化需求，但是在醫(yī)學領(lǐng)域非常多。還有就是醫(yī)學產(chǎn)品是高附加值的，所以3D打印成本高，產(chǎn)品在醫(yī)學領(lǐng)域可以賣得價格很高，所以沒有問題。

    我們這個團隊做的工作主要也是集中在這么三塊地方，一個是生物3D打印設(shè)備，第二塊是細胞3D打印技術(shù)，這個專門提出來講，因為這塊我們還是做了比較多的工作。第三個是生物3D打印在現(xiàn)有領(lǐng)域的應用。

    這個是我前前后后參與過的幾個設(shè)備，這個是在清華大學參與開發(fā)的一個技術(shù)。這是我當時做的，用脂肪干細胞做的3D打印結(jié)構(gòu)。這個是我當時在美國孫偉（音）教授實驗室做的工作，這個是在一個普通的3D運行平臺上，用一個氣動的方式驅(qū)動。這是我們當時做的工作，給NASA做的人工肝臟的一個工作。這個是我們?nèi)ツ晷伦龅囊慌_設(shè)備，在做過幾臺設(shè)備之后，因為醫(yī)生和搞生物科學的研究人對設(shè)備有他們特殊的需求，我們想能不能做出面向他們需求的設(shè)備，這個是我們做的。我們可以看到上面是在打印細胞，下面是在空中，這個是用生物材料凌空打印了一段彈簧。這個設(shè)備有這么幾個特點，第一個是用固態(tài)的溫控系統(tǒng)，保證了系統(tǒng)的小型化。第二是用雙噴頭，保證了可以用更多的材料進行生物3D打印。最后一個是面向醫(yī)學和生物學應用的潔凈化設(shè)計，我們整個系統(tǒng)保證盡量的能夠光潔，能夠自我清潔。

    然后我來介紹一下我們在細胞打印領(lǐng)域的工作。細胞打印能夠做這個其實是有一個技術(shù)性的原理，自組織是一個很有意思的過程，怎么去調(diào)控它，有很多種方法，這里面有很多東西值得研究。這個是我們做的細胞組裝過程當中解決的問題，一個是細胞成活率的問題。用一個設(shè)備把細胞打印出來是很簡單的，但是想打出來是活的是很難的事情。活的很好解決，你要解決活的和這個結(jié)構(gòu)至少能夠維持一周以上，這是非常難的。我們一開始細胞存活率非常低，細胞在里面培養(yǎng)了三四天之后還都是一個個小圓球，如果一直保持小圓球，這個意味著細胞的活性是有問題的�？瓷厦妫�如果細胞存活了，看右上那個圖，細胞是會在材料中舒展開，它會跟邊緣細胞抱起來形成一些結(jié)構(gòu)。這個是存活后的。電子顯微鏡可以看到它會形成大量的纖維互相連接的結(jié)構(gòu)。

    除了成活率這個問題，還有對細胞的調(diào)控。因為細胞是個活的東西，不是打印完了就行了。我們碰到這個問題，細胞在里面瘋長，很多結(jié)構(gòu)都是圍繞功能設(shè)計的，你這樣就沒有意義了，所以還要控制細胞生長。還要控制細胞對這個結(jié)構(gòu)的降解，因為我們所用的材料都是生物材料，細胞有時候會對材料進行降解。我們這方面做了好多年，逐漸的能夠保證細胞存活，并且在里面長時間生長，最后細胞也能在里面進行比較好的可控性的分化。這是培養(yǎng)兩周后的，我們所設(shè)計好的通道在里面都還保持著，綠色的都是細胞，都已經(jīng)生長開了，和邊上的細胞黏結(jié)在一起。

    這個通道表面的細胞呈一種特殊的分化狀態(tài)，我們把它分化成了一個成熟的內(nèi)皮細胞，內(nèi)部的細胞呈現(xiàn)另外的狀態(tài)。前面有個問題問打印之后材料內(nèi)部的細胞怎么存活，我們知道營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣的擴散可以擴散50微米，只要保證這個通道跟內(nèi)部最深處細胞的距離不要超過50微米，就能保證內(nèi)部細胞營養(yǎng)的提供了，這個是比較好的結(jié)果。

    總的來說，細胞3D打印有這么幾個關(guān)鍵的問題。第一，打印對細胞的影響。除了我前面說的存活率，其實還有，比如說我們在美國的時候，我們在孫老師實驗室，他對那個干細胞分化的影響，打印過程中產(chǎn)生的壓力、壓差對細胞的分化是有影響的。第二是結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，一個東西打印出來，我們一開始最糟糕的情況是打印出來放到培養(yǎng)液中兩個小時全部降解掉了，這個必須要長時間的維持，至少能維持到兩周以上才有可能細胞分泌出來的蛋白把以前的蛋白替代掉，結(jié)構(gòu)才能夠保證下來。第三個就是細胞的誘導和調(diào)控，這個也很關(guān)鍵。因此細胞3D打印涉及設(shè)備、材料和對細胞調(diào)控的系統(tǒng)化技術(shù)，是一個非常系統(tǒng)的工程。

    在這個之后，這個是一個很基礎(chǔ)的研究，我們要看一下生物3D打印技術(shù)現(xiàn)在有哪些應用。第一個應用是比較長遠的應用，就是做人類組織器官的打印，然后是藥物篩選領(lǐng)域，個性化醫(yī)用植入等等。這個是人類組織器官衰老圖，現(xiàn)在移植的需求非常大，在中國每年有150萬患者需要移植，其中只有1萬人可以等到器官，如果可以做出器官來，這是很有意思的工作。

    這個是我們做人工肝單元的工程，每一個功能結(jié)構(gòu)跟它的功能都是有聯(lián)系的，要搞清楚它們的關(guān)系，最后設(shè)計出我們所制造的肝單元可以打印出來的結(jié)構(gòu)，將不同的細胞進行打印。打印完了之后也會有一個問題，比如說我們看中圖這個東西就我們打出來的。結(jié)構(gòu)設(shè)計得很巧妙，但是看不到里面打得怎么樣，我們碰到這樣的問題還是蠻多的，如果不能看到里面怎么樣，很多實驗沒法往下做了。我們又提出要用一個光學的方法能夠無損的檢測到內(nèi)部的結(jié)構(gòu)，就是右上角的圖，我們花了100多萬做這個系統(tǒng)。最后我們做下來，細胞在里面生長非常良好。這是幾個關(guān)鍵的功能，這個能維持八周以上。

    除了這部分工作以外，這個還要15到20年，也許要20年以后才能成功。這是我們做的比較多的工作，我們將這個技術(shù)用在藥物的篩選上�，F(xiàn)在在制藥工業(yè)，一個新藥開發(fā)完成大概需要8億美元，費時10年。我們現(xiàn)在篩選的方法有問題，一種是體外的分子模型，這個有個問題，這種模型脫離了體內(nèi)的整體環(huán)境。第二是用動物模型，動物跟人之間是有種間差的，動物身上有效果的藥物到人身上未必有效果。我們提出用3D打印的技術(shù)來制造人工的這些組織器官，用人的細胞，最后做出來的系統(tǒng)可以用來藥物篩選，可以彌補前面兩個系統(tǒng)的毛病。

    這是做的第一個嘗試，做代謝綜合癥的模型。因為代謝綜合癥包括肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂。病因是由于我們體內(nèi)能量代謝調(diào)控系統(tǒng)出問題了，體內(nèi)能量代謝調(diào)控主要是由脂肪和胰島構(gòu)成一個復雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)來進行調(diào)控。我們想嘗試子體外構(gòu)建這個系統(tǒng)，我們做了一個體外人工脂肪，然后再把胰島放在特殊的位置，最后把這個系統(tǒng)做出來，用高濃度的葡萄糖來培養(yǎng)。

    其它的我們還建立了一些腫瘤的模型，還有一個肝臟藥物的模型。除了這個以外，我們在這個過程中也發(fā)現(xiàn)可以控制細胞在里面的一些特異性的分化，比如說表面的細胞怎么分化，內(nèi)部的細胞怎么分化，這也是一些自我組織的調(diào)控。可以發(fā)現(xiàn)這個模型能夠非常好的仿真人類糖尿病胰島素分泌的病理過程。我們也嘗試把細胞打印在芯片上，把打印和芯片結(jié)合在一起。這個是我們的結(jié)果。

    除了這個以外，在這個領(lǐng)域，個性化的醫(yī)用植物的3D打印也是非常有價值的。我們可以通過病人數(shù)據(jù)重建他的模型，用3D打印技術(shù)把它打印出來。這是我們把支架植入動物的數(shù)據(jù)，支架中設(shè)計的每個孔都有血管長進去了，保證了這個支架很好的血管化，保證了骨組織的生成。除了這個以外，我們做了通過病人數(shù)據(jù)重建之后來打印，醫(yī)生可以通過這個模型進行手術(shù)方案設(shè)計和實際操作訓練。這個是我們做的另外一部分工作，這個是動物實驗，這個是一個下顎修復實驗。

    除了這個以外，我們也可以做個性化假肢、假體的3D打印。這是我們做的一個手，大家在展會可以看到我們的手在展示，用3D打印技術(shù)做的，非常靈活，這個手可以給殘疾人使用。所以3D打印也給很多研究提供了一些新的技術(shù)。

    因為我看到時間很緊了，我到這里就結(jié)束了。最后有個結(jié)語，這個領(lǐng)域我覺得有非常大的前景。但是器官的實現(xiàn)還要15年以上的時間，在藥物開發(fā)和個性化醫(yī)療等領(lǐng)域可以應用。這個領(lǐng)域涉及很多方面的學科，所以說我希望我們大家可以一起合作，發(fā)揮各自的特長，互相支持，這樣才能夠推動3D打印技術(shù)更快的在生物醫(yī)學領(lǐng)域的應用。謝謝大家。   

    互動：想請教一個問題，我們?nèi)绻�只是做比較薄的二維細胞打印，相對這個技術(shù)難度會低一些。但是當我們做生物結(jié)構(gòu)體體積相對大的，含有多的活細胞結(jié)構(gòu)體的時候，這個細胞被打進去以后，它的代謝問題。剛才雖然您講了在50微米的范圍它可以很好的代謝，但是如何保證在一個大體積的結(jié)構(gòu)體內(nèi)部形成有50微米的管道形成的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，來保證這個細胞在結(jié)構(gòu)體里很好的代謝存活？   

    徐銘恩：其實這也是3D打印的優(yōu)勢所在。我可以設(shè)計好所有的通道，然后保證這些通道到這個組織的各個位置，其它的制造技術(shù)也許制造不出來，但是3D打印技術(shù)可以保證這些通道全能夠打印出來，液體能夠從這些通道流過去，組織中的每一個細胞都能夠得到養(yǎng)分，排掉廢物。   

    互動：這種管狀的這種結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在的3D打印技術(shù)，從現(xiàn)在可以看到的，您覺得什么樣的設(shè)備可以實現(xiàn)這樣的結(jié)構(gòu)？   

    徐銘恩：這個可以做，因為100微米的通道用3D打印完全可以做得出來。我通道是100微米，50微米只是保證通道表面的面積跟材料深部細胞的距離不要超過50微米。