用于微型設備的刺激響應水凝膠的光基 3D 打印最新進展和前景

來源： EngineeringForLife

近年來, 由具有高環(huán)境適應性的刺激響應水凝膠組成的微型裝置被認為是生物醫(yī)學、精密傳感器和可調諧光學等領域的有力候選者。可靠先進的制造方法對最大限度地發(fā)揮微型器件的應用能力至關重要。光基3D打印技術具有適用材料廣、加工精度高、三維制造能力強等優(yōu)點，適合制造各種功能化微型器件。

來自香港中文大的張立團隊總結了光基3D打印刺激響應微型器件的最新進展，重點介紹了光基3D打印制造技術、智能刺激響應水凝膠和可調諧微型器件在微貨物操縱、靶向藥物和細胞遞送、活性支架、環(huán)境傳感和光學成像等領域的最新突破。最后，提出了可調諧微型器件從實驗室過渡到實際工程應用的挑戰(zhàn)。闡述了未來促進可調諧微型器件發(fā)展的機遇，有助于加深對這些微型器件的了解，并進一步實現(xiàn)其在各個領域的實際應用。相關工作以題為“Light-based 3D printing of stimulus-responsive hydrogels for miniature devices: recent progress and perspective”的綜述文章發(fā)表在2024年09月17日的期刊《Bio-Design and Manufacturing》。

本文綜述了基于光的3D打印水凝膠在微設備中的最新進展，重點介紹了過去十年里研究人員在光基3D打印技術、智能響應材料和功能化微設備方面的努力與成就（如圖1所示）。智能響應材料包括化學、溫度、光、磁性、電性和機械觸發(fā)模式，這些模式使得微設備能夠操作并響應環(huán)境變化，如變形和運動。這些具有增強可調性和環(huán)境適應性的智能設備滿足了預期，并在諸如微觀納米操控、靶向藥物和細胞傳遞、環(huán)境傳感、可調光學和活性支架等各個領域得到廣泛應用。本文還討論了當前研究界面臨的主要挑戰(zhàn)以及未來研究方向，以進一步推進這些微設備在現(xiàn)實世界中的應用。

圖1在過去的十年中，基于光的3D打印水凝膠的研究

【光固化3D打印】   
與擠壓和噴墨3D打印技術相比，基于光固化的3D打印技術提供了高精度和復雜結構建模能力。到目前為止，基于光的3D打印方法主要分為立體光刻（SLA），數(shù)字光處理（DLP），連續(xù)液體界面生產（CLIP），雙光子聚合（TPP）和體積增材制造（VAM）。一部分關于擠壓3D打印的研究是基于光固化處理的。然而，擠壓光固化的3D打印精度受到噴嘴尺寸和材料流變性質的限制，難以與上述幾種光基打印技術相媲美。此外，相當多的綜述總結了擠壓光固化3D打印。因此，本綜述重點關注SLA、DLP、CLIP、TPP和VAM技術。SLA是1984年開發(fā)的第一種基于光的3D打印技術，被認為是市場上最精確的3D打印過程之一。一般來說，SLA使用激光作為光源，激光束掃過可以在水平軸上移動的樹脂，導致材料的逐層固化（圖2a）。SLA打印過程需要時間來測量和控制樹脂液位和刮削，導致整體打印速度較低。為了提高3D打印的速度，提出了基于數(shù)字微鏡設備（DMD）作為主要光束調節(jié)器的DLP技術；該技術使用掩模投影一次固化一層光敏樹脂，并逐層累積以獲得3D結構（圖2b）。DMD具有高切換速度和高分辨率，因此，它可以保證高處理精度和高處理速度。DLP技術已經顯示出改進的性能和應用前景。它已用于各個領域，如組織工程、生物醫(yī)學、超材料、微光學器件和微機電系統(tǒng)。   

圖2 基于光的3D打印技術示意圖

【化學響應性水凝膠】

化學響應性水凝膠通常通過在網絡中引入離子基團來實現(xiàn)對溶劑、離子濃度和pH值的響應。當水凝膠同時含有親水基團和疏水基團時，置于液體中的親水部分會吸收水分子并處于膨脹狀態(tài)，這反過來會導致水凝膠的形狀發(fā)生變化。Zhao等人報道了一種通過多層數(shù)字光處理(DLP)打印技術制備的親水-疏水復合水凝膠，其結構能夠實現(xiàn)形狀變化，包括波浪環(huán)、螺旋帶和彎曲葉片（圖3a）。此外，離子響應是一種廣泛使用的激勵-響應模式，它極大地依賴于水凝膠對液體離子濃度的敏感性�；�于3-磺酸丙基甲基丙烯酸酯鉀鹽(PSPMA)的水凝膠結構可以在離子強度變化時表現(xiàn)出可逆的形狀變化特性。水凝膠結構隨著離子濃度的變化在兩種形狀之間可逆切換（圖3b）。另外，pH響應性水凝膠是最常見的化學響應性水凝膠類型之一。pH響應性水凝膠聚合物的主鏈攜帶離子（陰離子或陽離子）基團。在適當?shù)膒H值的水介質中，離子基團電離并產生電荷，導致水凝膠的膨脹或收縮。重要的是，pH值的微小變化可以導致聚合物網絡網格大小的顯著變化。   

圖3 基于化學響應性水凝膠的光打印微型結構

【溫度敏感型水凝膠】
溫度響應型單體也可以添加到水凝膠中以誘導溫度響應。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAm）具有低臨界溶解溫度（LCST = 32℃），是最常見的溫度響應單元。其工作原理是當溫度超過水凝膠的LCST時，水凝膠會暴露出疏水基團并擠壓內部的水分子，從而產生強烈的收縮。由于其LCST接近人體溫度且具有良好的生物相容性，PNIPAm適用于用于體外和體內藥物遞送以及動態(tài)驅動的微型設備。Han等人報告了使用高分辨率DLP技術3D打印PNIPAm結構。通過控制3D打印工藝參數(shù)和水凝膠成分，可以靈活調節(jié)微型啞鈴的溫度響應變形能力（如圖4a所示）。此外，Liao等人構建了多種水凝膠結構，包括章魚、變色龍和花（如圖4b所示）。它們能在不同溫度下改變形狀和顏色。而且，已經開發(fā)出具有形狀記憶能力的溫度響應水凝膠，能在40分鐘內改變形狀（如圖4c所示），用于制造微型設備。除了毫米到厘米級的結構外，TPP基的4D打印還實現(xiàn)了微米級溫度響應微型設備的發(fā)展。Hippler等人報道了3D PNIPAm異質微結構，并通過在TPP過程中控制局部曝光劑量，實現(xiàn)了復雜結構的可設計和大變形。微懸臂結構可以在20至45℃的溫度下從直線變?yōu)閺澢�（如圖4d所示）。向溫度響應水凝膠中引入離子共聚單體，如丙烯酸和丙烯酸酯，可用于調節(jié)其LCST以適應各種應用。此外，提出了幾種策略，包括互穿聚合物網絡、NCs和滑環(huán)水凝膠，以進一步提高PNIPAm水凝膠的機械強度，適應各種應用環(huán)境。   

圖4 基于溫度響應性水凝膠的光打印微型結構

【光響應性水凝膠】
光響應性水凝膠也是構建微型化設備的常用材料。這些設備的光響應機制主要分為光異構化/電離和納米粒子的光熱轉換。偶氮苯是最常見的光異構化單元之一，它可以在紫外光到近紅外光的刺激下在反式/順式結構之間切換。基于光熱效應的光響應性水凝膠必須向其網絡中添加各種光子吸收材料，如金納米棒、石墨烯和碳納米管。光熱效應是指光熱材料在受到光輻射時迅速從基態(tài)變?yōu)榧ぐl(fā)態(tài)，然后返回基態(tài)，能量以熱的形式耗散。利用基于光的3D打印技術已經開發(fā)出了具有微米到厘米尺寸的微型光響應設備。基于SLA技術，超快光響應形狀記憶水凝膠被用來構建微結構（圖5a）。結構的變形程度和角度可以通過不同的打印灰度來控制。此外，通過將金納米棒摻雜到水凝膠中，展示了一種光驅動的微凝膠轉子。摻雜氧化石墨烯的雙層水凝膠也能快速響應近紅外光。光熱模式使水凝膠雙層迅速加熱并扭曲（圖5b）。特別是，TPP也可以用來構建微尺度的3D光響應結構。與較大的結構（毫米到厘米）相比，微結構將其光熱響應時間縮短至<1秒。Deng等人使用飛秒激光直接寫入內部均勻摻雜單壁碳納米管（SWCNTs）的各種復雜3D結構，這些結構可以在NIR（70 mW）下在300毫秒內變形。作為演示，構建了一個微尺度的3D人工心臟，并通過光刺激驗證了起搏過程（圖5c）。   

圖5 基于光響應性水凝膠的光打印微型結構

【磁響應性水凝膠】   
磁場刺激是無線的、精確的，并且對人體無害，可以競爭性地用于微型裝置中。因此，各種磁響應性裝置已經被開發(fā)用于醫(yī)療機器人、柔性電子和生物傳感器等領域。當在水凝膠網絡中添加磁性顆粒時，磁場不僅能激發(fā)形狀變化，還能賦予設備強烈的運動能力。通過填充各種磁性響應顆粒（如Fe3O4納米顆粒、Ni納米顆粒和NdFeB顆粒）可以獲得磁響應性水凝膠。Xia等人開發(fā)了一種毫米級磁響應軟體機器人LarvaBot，通過在其中填充NdFeB微顆粒（5 μm）。LarvaBot提供了一個平臺來理解蠓幼蟲的敏捷運動，并為其他非系繩式游泳機器人提供驅動、步態(tài)選擇和路徑規(guī)劃的信息（圖6a）�？删幊檀呕�能夠使微型設備具備從二維到三維復雜響應變形的自由度。Diller的研究組提出了一種衍生的數(shù)字光處理(DLP)打印技術，以逐層編程硬磁性材料的取向，從而制造出具有不同磁化的設備。打印出的之字形彈簧和蜈蚣分別可以用作可調光學鏡架和軟體爬行機器人（圖6b）。此外，主要通過TPP技術構建的微米級磁響應設備也引起了研究關注。Dong等人使用TPP在水凝膠中構建了3D微泳器，可用于神經細胞的靶向遞送和分化。這些微泳器在細胞遞送后顯示出高生物相容性和生物降解性（圖6c）。值得注意的是，類似的磁響應微機器人已被制造出來進行細胞毒性測試。除了單個磁響應微設備外，還可以通過TPP技術構建包含多個磁響應微設備的微執(zhí)行器網絡。圖6d顯示了由磁性微顆粒和水凝膠連接組成的微執(zhí)行器網絡。總之，微執(zhí)行器網絡可以進行二維到三維的變形，并可用于組織工程和傷口愈合中的主動形狀變形。

圖6 基于磁響應性水凝膠的光打印微型結構

【電響應水凝膠】
電場是一種廣泛使用的激勵源，可用于觸發(fā)水凝膠的形狀變形。其機制是這些水凝膠中的聚合物鏈攜帶大量離子基團，當在其兩側施加電壓時，水凝膠中的帶電離子和反離子在電泳力的作用下向相反方向遷移。這種情況導致水凝膠內部形成離子濃度梯度，從而產生不同的水凝膠滲透壓。滲透壓的差異導致水凝膠不同程度的膨脹，最終導致其彎曲和變形。通過DLP技術制造的類人微型機器人可以實現(xiàn)雙向移動，這也使得通過電場驅動實現(xiàn)的步行運動成為可能（如圖7a所示）。除了離子遷移外，電場誘導的生物水凝膠收縮也被視為一種激勵模式。由于骨骼肌能夠響應電刺激產生收縮以提供動力，因此構建載有骨骼肌細胞的水凝膠生物機器人是靶向藥物遞送、生物傳感器和藥物篩選平臺的候選者。如圖7b所示，研究人員已經利用SLA 3D打印優(yōu)化了電響應水凝膠生物機器人的幾何設計和材料特性。電場觸發(fā)了生物機器人肌肉帶中的細胞收縮，并產生了最大速度約為156 µm/s的凈位移。  

圖7 基于電和機械響應性水凝膠的光打印水凝膠

【光打印微型設備的功能】
光基3D打印技術使得構建高精度和任意形狀的三維刺激響應設備成為可能。持續(xù)在打印方法和智能材料開發(fā)方面的努力，使得基于刺激響應水凝膠的微設備在科學與工程中的應用成為現(xiàn)實。本文重點關注用于貨物操控、靶向藥物和細胞運輸、主動支架、環(huán)境傳感和可調光學的刺激響應微設備。由刺激響應水凝膠打印的微型執(zhí)行器可以操作多種規(guī)模的貨物（從微米到厘米）。它們不僅可以操控硬質材料，還能抓取和轉移柔軟的生物材料，如細胞和精子。一個3D打印的溫度響應抓手能夠在智能控制的液體溫度下實現(xiàn)空心籠抓取和運輸。當液體溫度低于LCST時，抓手在7秒內閉合并抓住約10毫米的貨物（圖8a）。除了可以在外部磁場下抓取和運輸貨物的系留式抓手外，還可以基于磁響應水凝膠制造無線抓手（圖8b）。由于靈活的磁場控制，磁性抓手能夠抓住貨物并跨越障礙物。特別是對于微型貨物的操作對微設備而言是一個挑戰(zhàn)。TPP技術開發(fā)的刺激響應微執(zhí)行器允許控制地拾取和轉移微型貨物，包括微粒和細胞。Zhang的團隊開發(fā)了一種基于pH響應水凝膠的微執(zhí)行器，可以用來抓取直徑達10微米的微粒。顯微鏡和掃描電子顯微鏡圖像展示了微執(zhí)行器實現(xiàn)的抓取過程（圖8c）。此外，Wu的團隊提出了一種動態(tài)貝塞爾光束TPP處理方法，用于制造pH響應水凝膠微抓手。這些抓手可以原位捕獲神經干細胞（NSCs）（圖8d）。此外，Ma等人提出了一種芯片上TPP技術，用于連續(xù)在芯片上制造兩種光敏材料，這一過程是利用微流控芯片完成的。在微尺度上制造了人造肌肉骨骼系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠在平臺上靈活地夾緊和轉移微粒（圖8e）。除了貨物抓取和運輸，光打印的水凝膠微機器人還可用于調節(jié)巨噬細胞的免疫能力，以用于潛在的靶向免疫治療應用。   

圖8 基于刺激響應性裝置的貨物操控

【靶向藥物和細胞遞送】

得益于高生物相容性和微納米負載能力，基于水凝膠的醫(yī)療機器人適合按需治療和細胞移植時裝載藥物和細胞。由于水凝膠包含納米孔網絡，藥物分子可以與水分子一起儲存在這些多孔網絡中。當?shù)竭_目標區(qū)域時，醫(yī)療機器人受到刺激收縮并擠出藥物分子以完成精準的藥物遞送。Sitti的研究組提出了一種直徑為6 μm、長度為20 μm的雙螺旋微機器人，該機器人能夠使用外部光刺激按需主動釋放化療藥物阿霉素(DOX)。暴露在紫外光下30分鐘，熒光強度顯著下降，表明DOX從微機器人水凝膠網絡中裂解并釋放（圖9a）。此外，精確的藥物釋放可以通過刺激響應性微機器人的形狀切換來表征。Xin等人使用雙重磁-pH響應性水凝膠制造了魚形微機器人，其中磁場控制運動，pH值控制魚口形狀切換。微機器人通過打開魚口按需在人工微毛細血管內釋放藥物分子，用于腫瘤細胞治療（圖9b）。

圖9 基于刺激響應性裝置的靶向藥物和細胞遞送

【總結與展望】
綜上所述，下一代微設備的發(fā)展將優(yōu)先考慮智能微設備，這些設備在機器人技術、芯片實驗室、傳感器和光學等領域也將有廣闊的應用前景。智能微設備是工程學、材料科學、力學、機器人技術、光學和生物醫(yī)學交叉領域的新興領域。學術界和工業(yè)界中不同領域擁有多樣化專業(yè)知識的研究人員之間的緊密合作是必要的，以實現(xiàn)能夠在體內執(zhí)行治療功能的響應式微機器人，以及在復雜操作條件下可調節(jié)的光學設備。   


文章來源：
https://link.springer.com/article/10.1007/s42242-024-00295-1