南開孔德領(lǐng)、朱美峰聯(lián)合斯蒂文斯理工學(xué)院王紅軍：3D打印定向微纖維用于周圍神經(jīng)再生

來源： EFL生物3D打印與生物制造

具有感覺、運動功能缺失的外周神經(jīng)損傷常伴發(fā)神經(jīng)痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。針對神經(jīng)損傷，現(xiàn)有的臨床干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)是端端吻合，但是僅適用于幾毫米的缺損。對于不能通過無張力縫合的長段神經(jīng)缺失，自體神經(jīng)移植被認(rèn)為是修復(fù)的金標(biāo)準(zhǔn)。但是他仍存在諸多缺陷：二次手術(shù)、可用性有限、大小不匹配和神經(jīng)瘤形成的風(fēng)險等，限制了它在臨床上的廣泛應(yīng)用。近幾十年來，神經(jīng)導(dǎo)管已經(jīng)成為有前景的自體移植的替代品，管腔內(nèi)的纖維填充材料可以通過增加表面和接觸引導(dǎo)促進再生，從而促進神經(jīng)細(xì)胞的遷移和排列，然而，填充纖維對再生能力的免疫調(diào)節(jié)作用卻很少受到關(guān)注。

近期，南開大學(xué)孔德領(lǐng)、朱美峰聯(lián)合斯蒂文斯理工學(xué)院的王紅軍團隊發(fā)表在Biomaterials上題為Aligned microfiber-induced macrophage polarization to guide schwann-cell-enabled peripheral nerve regeneration的文章，利用熔體紡絲(即生成微纖維)和靜電紡絲(即生成納米纖維)兩種方法來構(gòu)建定向微纖維束芯(即填充劑)和隨機組織的納米纖維鞘組成的復(fù)合神經(jīng)導(dǎo)管。經(jīng)觀察，定向微纖維核心促進巨噬細(xì)胞募集并極化為M2表型，進而通過細(xì)胞間相互作用使Schwann細(xì)胞（SCs)遷移、增殖和成熟，實現(xiàn)軸突延伸，并分泌旁分泌因子，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能的恢復(fù)。

生物材料在促進定向組織再生(如周圍神經(jīng)再生)中所傳遞的拓?fù)渚�索的機械學(xué)理解仍然很大程度上難以捉摸。在這里，研究人員設(shè)計了由定向微纖維束芯和隨機組織的納米纖維鞘組成的神經(jīng)導(dǎo)管，特別研究了微纖維定向?qū)χ車�神�?jīng)再生的調(diào)節(jié)機制。通過全面而系統(tǒng)的分析，研究人員能夠闡明與導(dǎo)管輔助神經(jīng)再生相關(guān)的復(fù)雜的生物反應(yīng)級聯(lián)，即定向微纖維促進巨噬細(xì)胞募集和隨后的促愈合表型極化，進而促進雪旺細(xì)胞(SC)遷移，髓鞘化和軸突延伸。植入術(shù)后3個月，大鼠坐骨神經(jīng)損傷后神經(jīng)再生明顯改善，電生理功能增強，坐骨神經(jīng)功能指數(shù)增強，肌肉萎縮減輕。這些結(jié)果為生物材料通過免疫調(diào)節(jié)功能神經(jīng)組織再生的拓?fù)湔{(diào)控提供了重要的見解。

圖1 神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)定向微纖維引導(dǎo)神經(jīng)再生的關(guān)鍵過程示意圖

神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)定向的微纖維作為引導(dǎo)繩，在長而黑暗的隧道中引導(dǎo)相關(guān)細(xì)胞。外周神經(jīng)損傷后，巨噬細(xì)胞可以通過炎癥迅速被招募到定向微纖維的表面，并在微纖維的地形線索下極化為促愈合M2亞型，進而促進遷移，干細(xì)胞的增殖和髓鞘化以及軸突沿超細(xì)纖維繩的延伸。因此，神經(jīng)導(dǎo)管提供了一個有利于神經(jīng)再生的刺激和支持微環(huán)境。更具體地說，在外周神經(jīng)損傷時，受傷殘肢的神經(jīng)細(xì)胞更像是一群迷路的游客，而招募的巨噬細(xì)胞則是這些游客的向?qū)�。�?dāng)導(dǎo)游發(fā)現(xiàn)超細(xì)纖維繩索可以通向出口(遠(yuǎn)端神經(jīng))時，他們會向迷路的游客發(fā)送信息，引導(dǎo)他們快速行走，沿著繩索走下去。最終實現(xiàn)功能性神經(jīng)再生。

在生物材料支持的神經(jīng)再生中，拓?fù)湟龑?dǎo)的必要性已被明顯證實;然而，潛在的機制仍然不清楚。一個獨特的管道配置和體外和體內(nèi)綜合分析表明,超細(xì)纖維在神經(jīng)導(dǎo)管能夠招募巨噬細(xì)胞在一個豐富的數(shù)量然后極化及時促進修復(fù) M2表型,進而增強SCs的遷移、增殖和髓鞘化，以及軸突的延伸，促進受損神經(jīng)的功能再生。巨噬細(xì)胞參與定向微纖維引導(dǎo)的神經(jīng)再生可以在示意圖1中描述。綜上所述，該研究為神經(jīng)導(dǎo)管內(nèi)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對神經(jīng)再生的有利作用提供了有力的證據(jù)。此外，使用FDA批準(zhǔn)的神經(jīng)引導(dǎo)導(dǎo)管材料也將加速向大型動物模型甚至臨床試驗的轉(zhuǎn)化。顯然，對周圍神經(jīng)誘導(dǎo)再生的拓?fù)渚�索機制的深入解讀有助于促進再生生物材料的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)


Xianhao Dong, Siyang Liu, et al. Aligned microfiber-induced macrophage polarization to guide schwann-cell-enabled peripheral nerve regeneration]. Biomaterials
https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120767