中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)：3D打印雙層給藥微針用于治療感染傷口

來源： PuSL摩方高精密

皮膚和軟組織感染十分常見，特別是在抗生素難以滲透的深層組織中，細(xì)菌能夠形成生物膜，這使得它們更難對抗生素產(chǎn)生反應(yīng)。為了克服這一問題，聯(lián)合治療策略備受關(guān)注。多粘菌素B（PB）和姜黃素（CUR）的聯(lián)合治療顯示出系統(tǒng)性細(xì)菌生長抑制效果。然而，目前面臨的主要挑戰(zhàn)包括制造可分離微針的材料局限性、環(huán)境因素對微針的影響和藥物輸送機制。通過技術(shù)優(yōu)化來克服這些挑戰(zhàn)，將為深層皮膚感染的治療提供新路徑，從而有望改善全球健康狀況和抗生素耐藥性問題。

針對以上問題，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)精密機械與儀器系徐曉嶸教授、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蘇州高等研究院胡祥龍教授研究團(tuán)隊合作開發(fā)了一種能夠同時裝載PB和CUR的多功能微針。這些微針在高濕度環(huán)境中表現(xiàn)出色，通過裝載CUR的藥物層成功解決了藥物輸送的難題。實驗證明，這種技術(shù)對細(xì)菌的影響顯著，為未來的臨床應(yīng)用提供了廣闊的前景。

相關(guān)成果以“Rational engineering of dual Drug-Formulated multifunctional microneedles to accelerate in vivo cutaneous infection treatment”為題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊《Chemical Engineering Journal》上，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)精密機械與儀器系博士研究生鄭致遠(yuǎn)、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)蘇州高等研究院副研究員申書偉為本文的共同第一作者，申書偉老師，胡祥龍教授和徐曉嶸教授作為共同通訊作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)為該論文的第一通信單位。

研究團(tuán)隊通過倒模和靜電霧化的方式制備了15×15的微針陣列，微針的高度、底部的寬度和中心到中心的距離分別為790 ± 20 μm、382 ± 16 μm和735 ± 15 μm。此外，隨機選取100個負(fù)載CUR的顆粒，統(tǒng)計分析顯示，顆粒直徑保持在2.2～2.8 μm，驗證了靜電霧化過程的穩(wěn)定性。團(tuán)隊采用摩方精密microArch® S230（精度：2μm）3D打印設(shè)備，實現(xiàn)了微錐結(jié)構(gòu)模板的高精度打�。ㄖ睆剑�50 μm，高度：40 μm），并通過翻模技術(shù)制備了PDMS模具。通過靜電霧化的方式，將CUR裝載至微針貼片表面，實現(xiàn)了PB和CUR的聯(lián)合負(fù)載（圖1）。

圖1. 多功能微針的制備和形態(tài)示意圖。

微針尖端與電源附近的電位基本相同，這有助于微粒均勻霧化。粒子主要沉積在微針上，然而，隨著粒子繼續(xù)沉積，電場尖端效應(yīng)減弱，使得粒子開始在-基底或貼片外部隨機沉積。累積粒子重量與噴霧時間的比例關(guān)系僅在前80 min內(nèi)成立。熒光圖像顯示，50 min時，粒子存在顯著差異。同樣，靜電霧化微針粒子的層厚度波動明顯高于30 min和40 min。這種波動可能是由過量沉積造成的，使得粒子與PVP內(nèi)芯隔離，從而導(dǎo)致它們隨機粘附（圖2）。

圖2. 靜電霧化粒子形成過程的表征。

該團(tuán)隊將共負(fù)載PB和CUR的多功能微針（PB-PVP-MN@CUR-PLGA）朝下放置在生物膜覆蓋的蓋玻片上，無載藥的微針也經(jīng)歷了相同程序。對照組和無藥微針組樣品中仍存在大量活性細(xì)菌。相比之下，PB-CUR和PB-PVP-MN@CUR-PLGA能有效減少生物膜厚度。PB-PVP-MN@CUR-PLGA組中細(xì)菌的滅活率接近99%。這表明通過物理破壞生物膜可以提高藥物輸送效率，對于殺滅深層細(xì)菌至關(guān)重要（圖3）。

圖3. 生物膜抑制作用的體外評估。

該團(tuán)隊評估了微針對金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內(nèi)抑制效果。PB-PVP-MN@CUR-PLGA組的損傷在治療12天后完全愈合。相比之下，其他治療組的損傷仍然存在。此外，臨床分析表明，PB-PVP-MN@CUR-PLGA 組在治療第12天時病變幾乎愈合，皮膚的炎癥細(xì)胞較少。相反，在其他治療組中則觀察到了嚴(yán)重的感染癥狀，如更多的炎癥細(xì)胞和更厚的表皮。這證明了微針可以有效穿刺皮膚并直接向受感染小鼠的皮下組織輸送藥物，從而加快了愈合過程（圖4）。

圖4. 多功能微針治療深層皮膚感染的效果。

微針的內(nèi)層是裝載PB的PVP，外層是含有CUR的PLGA 粒子，PLGA的疏水性在提高耐濕性方面發(fā)揮了重要作用。通過利用內(nèi)層和外層材料各自的物理特性，多功能微針可以同時具有親水性PB和疏水性CUR。與傳統(tǒng)的局部應(yīng)用PB和CUR相比，體外抗菌和動物膿腫感染治療實驗均表明，使用基于多功能微針的策略可以顯著提高治療效果。值得注意的是，這種方法可以擴展以創(chuàng)建各種無痛、高效、抗吸濕和多藥負(fù)載的微針，為病變提供協(xié)同治療。除了治療皮膚和軟組織感染之外，微針還具有更廣泛的臨床應(yīng)用潛力。

本研究得到國家重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)基金和安徽省衛(wèi)生科學(xué)研究計劃的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.154076