盤點(diǎn)：3D打印藥品的研究現(xiàn)狀及引領(lǐng)者

導(dǎo)讀：增材制造在醫(yī)療保健領(lǐng)域最令人興奮的應(yīng)用之一是制藥領(lǐng)域，其目前有越來越多的公司致力于開發(fā)三維打印藥物的解決方案。藥品3D打印的潛力是巨大的，因?yàn)?3D 打印可以帶來一系列好處，例如個性化劑量、改進(jìn)藥物管理、更快的藥物開發(fā)和即時(shí)制造。在本文中，我們將探討 3D 打印藥物新興領(lǐng)域的這些優(yōu)勢、仍然面臨的挑戰(zhàn)，以及哪些公司正在引領(lǐng)行業(yè)前進(jìn)。

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3D 打印藥物提供什么

首先，3D 打印藥物仍處于起步階段。雖然部分 3D 打印藥物已獲得批準(zhǔn)使用，但 3D 打印藥物的廣泛推廣在很大程度上受到制藥行業(yè)嚴(yán)格法規(guī)以及非常成熟的工作流程和流程的限制。然而，制藥行業(yè)非常清楚 3D 打印可以提供的好處，并且顯然將該技術(shù)視為藥物開發(fā)和藥物管理未來的一部分。

在藥物開發(fā)中，3D 打印可以并且正在用于快速生產(chǎn)由不同配方組成的小批量藥物。按需和內(nèi)部打印這些實(shí)驗(yàn)藥物的能力使研究人員能夠在臨床前階段更快地評估藥物，并盡早排除某些配方，并將時(shí)間和資源集中在最有前途的配方上。

可以說，藥物 3D 打印最根本的好處與藥物管理有關(guān)。首先，3D 打印藥物將標(biāo)志著批量生產(chǎn)、通用劑量的轉(zhuǎn)變。相反，可以根據(jù)患者的情況定制劑量，從而減少服用多片藥片的需要或?qū)⑺幬餃p半。也可以將多種藥物組合成一個藥丸，這將使給藥變得更加簡單。對于每天需要多片藥片的患者來說，多重用藥不再是一個挑戰(zhàn)，因?yàn)榛钚猿煞值亩ㄖ平M合可以組合在一個藥丸中。

3D 打印藥物帶來的另一個巨大機(jī)遇是改進(jìn)和定制的釋放曲線。例如，3D 打印可以制造不同形狀和幾何形狀的片劑，以控制活性成分的釋放方式，從而更有效地給藥。 3D 打印帶來的設(shè)計(jì)自由度也可以用來生產(chǎn)更容易吞咽的藥丸。

人們還對利用 3D 打印提供即時(shí)藥品生產(chǎn)感興趣。這意味著 3D 打印機(jī)可用于藥房或其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)，按需制造個性化藥物，這將有助于克服供應(yīng)鏈問題、最大限度地減少等待時(shí)間并減少浪費(fèi)（特別是保質(zhì)期有限的藥物）。

3D 打印藥品的發(fā)展阻礙

盡管存在許多符合 GMP 的藥物打印技術(shù)，但 3D 打印藥丸成為常見處方可能還有很長的路要走。這不僅是因?yàn)榧夹g(shù)仍然相對較新（或者在某些情況下非常新），而且制藥行業(yè)嚴(yán)格的監(jiān)管框架需要很長時(shí)間才能適應(yīng)。例如，當(dāng)前醫(yī)藥市場的結(jié)構(gòu)必須應(yīng)對藥物生產(chǎn)中引入 3D 打印的問題。

雖然目前 3D 打印高度集中于少數(shù)制造商，但 3D 打印的引入將帶來分散供應(yīng)鏈的所有變化。這意味著藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)需要建立一個新的框架來監(jiān)管不是在制藥廠而是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)生產(chǎn)的藥物。好消息是，全球各地的機(jī)構(gòu)正在對新框架進(jìn)行調(diào)查，例如英國和美國，英國已經(jīng)起草了針對即時(shí) 3D 打印藥物生產(chǎn)的監(jiān)管策略，美國 FDA 辦公室也正在研究新的框架。測試和研究正在研究制藥行業(yè)的 3D 打印，旨在制定標(biāo)準(zhǔn)。

還有一些技術(shù)挑戰(zhàn)需要解決。例如，倫敦大學(xué)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，某些活性成分無法使用基于SLA 的工藝成功打印。在需要熱量的基于擠出的解決方案中，具有熱不穩(wěn)定性的活性成分的應(yīng)用也受到限制。因此，需要進(jìn)一步推進(jìn)既滿足打印要求又滿足醫(yī)療保健標(biāo)準(zhǔn)的賦形劑的開發(fā)。還需要嚴(yán)格的過程控制和監(jiān)控，以確保片劑精確打印且無缺陷。

3D 打印藥物公司

正如我們所說，盡管初創(chuàng)公司數(shù)量不斷增加，并且正在進(jìn)行大量創(chuàng)新研究，但 3D 打印藥物市場仍然有限。以下是引領(lǐng) 3D 打印藥物發(fā)展的主要醫(yī)療科技公司。

阿普雷西亞制藥公司

Aprecia Pharmaceuticals 成立于 2003 年，旨在利用 3D 打印技術(shù)最大限度地減少“藥丸負(fù)擔(dān)”并使用藥變得更容易。為此，該公司開發(fā)了一種名為 ZipDose 技術(shù)的專有工藝。 ZipDose 是目前唯一獲得 FDA 批準(zhǔn)用于商業(yè)規(guī)模藥品印刷的產(chǎn)品。該技術(shù)本身基于粉末粘合劑噴射方法，不需要使用任何熱量。相反，它依靠水性液體將多層粉末粘合在一起。其結(jié)果是一種快速溶解的片劑，可填充高達(dá) 1,000 毫克的定制劑量。這些藥片接觸水后幾秒鐘內(nèi)就會溶解，使口服給藥更容易。Aprecia 的 ZipDose 技術(shù)已經(jīng)有了商業(yè)應(yīng)用：自2016 年以來，它已被用于生產(chǎn) SPRITAM，一種用于治療癲癇發(fā)作的藥物。該藥物的快速溶解特性使得四歲兒童可以輕松服用，因?yàn)樗麄兛赡茈y以吞咽傳統(tǒng)藥片。 SPRITAM是第一個獲得美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的3D打印藥物。

Doser

荷蘭公司 Doser宣稱其使命是徹底改變藥品的輸送方式。該公司的 DoseRx1 系統(tǒng)是一款開放式、符合 GMP 要求的 3D 打印機(jī)，能夠打印內(nèi)部含有定制劑量藥物的藥片。該機(jī)器使用質(zhì)量受控的可再填充墨盒，其中包含打印藥物所需的配方。用戶只需插入不銹鋼墨盒并在 3D 打印機(jī)菜單中選擇適當(dāng)?shù)膭┝考纯�。該機(jī)器可以打印 80% 的所有口服活性藥物成分 (API)，可以以每小時(shí) 100 至1000 劑量的速度打印半固體或液體制劑，并且可以在低溫下運(yùn)行以保持質(zhì)量和功效的活性成分。 Doser 的平臺最近被荷蘭藥物配制和定制藥物專家 Transvaal Apotheek 采用。

△諾丁漢大學(xué)開發(fā)的 3D 打印物

埃森蒂斯

雖然德國公司 Exentis Group AG本身并不打印藥品，但它開發(fā)了一種專有的 3D 絲網(wǎng)印刷技術(shù)，該技術(shù)可以使用各種材料在潔凈室環(huán)境中使用，包括生物打印和藥品。該技術(shù)最近得到了展示，Exentis 在 30 分鐘內(nèi) 3D 打印了 6,000 個金屬微過濾器，并剛剛被一家意大利 CDMO 制藥公司采用。在制藥領(lǐng)域，該技術(shù)可用于大規(guī)模生產(chǎn)具有“靈活定義的釋放曲線”的片劑，單個系統(tǒng)每年可打印多達(dá) 2 億片片劑。該公司表示，該公司已準(zhǔn)備好首次公開募股，其3D絲網(wǎng)印刷平臺已被用于開發(fā)治療糖尿病、癲癇和帕金森病的藥物，其他應(yīng)用領(lǐng)域包括營養(yǎng)補(bǔ)充劑和獸藥。

FabRx

英國生物技術(shù)公司 FabRx成立于2014 年，是倫敦大學(xué)學(xué)院的衍生公司，是 3D 打印藥品的先驅(qū)。如今，該公司銷售兩種用于制作個性化打印件的打印平臺：M3DIMAKER 1（專為研發(fā)和小批量生產(chǎn)而設(shè)計(jì)的單打印頭系統(tǒng)）和 M3DIMAKER2（具有更高吞吐量能力的多打印頭系統(tǒng)）。 FabRx 的技術(shù)提供了可更換打印頭系統(tǒng)，使用戶能夠使用半固態(tài)擠出、熔融沉積建�；蛑苯臃勰�擠出。 FabRx 的硬件配有軟件平臺和藥物墨水開發(fā)服務(wù)（即 FabRx 與客戶合作開發(fā)和驗(yàn)證可打印形式的不同活性成分）。除了打印定制劑量之外，F(xiàn)abRx 的技術(shù)還可以個性化其他變量，例如片劑的味道和顏色。如果可能的話，它還可以將多種藥物組合在一個片劑中。

MB醫(yī)療公司

MB Therapeutics成立于2022 年，是蒙彼利埃大學(xué)藥學(xué)院、法國尼姆大學(xué)醫(yī)院中心和位于巴約訥的一家專門從事工業(yè) 3D 打印系統(tǒng)開發(fā)的公司 Lynxter 之間的研究合作而誕生的。。這家年輕的公司正在建立一個用于開發(fā)和制造個性化 3D 打印藥物的生態(tài)系統(tǒng)。該生態(tài)系統(tǒng)的核心是 MED-U Modular，這是一款 3D 打印機(jī)，可將凝膠或糊劑精確地?cái)D出到由食品/藥品級材料制成的可拆卸構(gòu)建表面上。 MB Therapeutics 主要致力于改變兒童用藥管理方式，目標(biāo)是到 2026 年提供打印的個性化藥物。目前，該公司正在與客戶合作進(jìn)行配方開發(fā)，包括表征活性成分、開發(fā)配方、優(yōu)化 3D 打印過程，并生產(chǎn)技術(shù)批次進(jìn)行試制。

默克

醫(yī)療科技初創(chuàng)公司并不是唯一追求 3D 打印藥物的公司：大型制藥公司也在探索這種可能性。 2020 年，Merck KGaA 宣布與 EOS 的姊妹公司 AMCM 合作，開發(fā)符合 GMP 的 3D 打印工藝，用于生產(chǎn)片劑配方。此次合作的目標(biāo)是首先開發(fā)這項(xiàng)技術(shù)用于臨床試驗(yàn)，并最終將其擴(kuò)展到商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的全數(shù)字解決方案。該開發(fā)基于 AMCM 向位于德國達(dá)姆施塔特總部的默克創(chuàng)新中心提供的定制粉末床熔融技術(shù)。雖然合作伙伴尚未公開更新其合作情況，但據(jù)報(bào)道，默克公司也在探索其他藥物 3D 打印技術(shù)的潛力，并且還與我們名單上的下一家公司 Triastek 合作。

三迭紀(jì)

中國公司三迭紀(jì)（Triastek）也是3D 打印藥物的先驅(qū)。該公司成立于 2015 年，開發(fā)了其專有的藥品熔融擠出沉積 (MED) 3D 打印技術(shù)。該工藝使用的原料由含有 API 的粉末原料混合成“可移動半固體”，然后軟化并擠出成口服片劑，其結(jié)構(gòu)適合特定的釋放曲線。 2024年1月，Triastek獲得美國FDA批準(zhǔn)，開展3D打印胃潴留產(chǎn)品T22的IND申請。這使得 Triastek 處于臨床開發(fā)階段的 3D 打印藥物產(chǎn)品總數(shù)達(dá)到四種，據(jù)稱這使其“在開發(fā)產(chǎn)品數(shù)量方面位居全球 3D 打印藥物領(lǐng)域之首”。 FDA 批準(zhǔn)的消息是在最近的 Pre-C 輪融資（其中 Triastek 籌集了 2040 萬美元）以及其 T21 治療潰瘍性結(jié)腸炎的首次人體試驗(yàn)取得成功之后發(fā)布的。 Triastek 還與禮來 (Eli Lilly)、默克 (Merck KGaA)、勃林格殷格翰 (Boehringer Ingelheim)、西門子 (Siemens) 和 Sperogenix 等大型制藥公司建立了合作伙伴關(guān)系。

元一智慧

2023年，中國專注于醫(yī)藥3D打印領(lǐng)域的創(chuàng)新型公司深圳元一智慧醫(yī)藥科技有限公司（以下簡稱“元一智慧”）成立，據(jù)南極熊了解，元一智慧由具有工學(xué)背景的藥劑學(xué)博士研究生創(chuàng)立，團(tuán)隊(duì)由廣東藥科大學(xué)、中國藥科大學(xué)的碩博團(tuán)隊(duì)組建。公司核心目標(biāo)為醫(yī)藥3D打印裝備及產(chǎn)品方案提供商，主營業(yè)務(wù)包括醫(yī)藥3D打印裝備及其解決方案和技術(shù)支持、標(biāo)準(zhǔn)與非標(biāo)耗材定制、3D打印藥物制劑、3D打印寵物制劑及其功能性食品研發(fā)。

除此之外，元一智慧開創(chuàng)了數(shù)字化藥物遞送系統(tǒng)（Digital drug delivery system）的全新劑型研發(fā)領(lǐng)域，提出藥物遞送的STLD技術(shù)，根據(jù)臨床和藥物動力學(xué)需求，通過制劑三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)對藥物釋放速度（Speed）、時(shí)間（Time）、空間（Location）和劑量（Dosage）的精準(zhǔn)控制。

作為國內(nèi)新成立的從事醫(yī)藥生物3D打印設(shè)備開發(fā)和應(yīng)用開發(fā)的公司，自創(chuàng)立以來，致力于設(shè)備及其應(yīng)用開發(fā)不斷探索。據(jù)公司負(fù)責(zé)人陳博士介紹，元一智慧研發(fā)了基于墨水直寫（Direct ink writing，DIW）的3D打印技術(shù)，具有常溫或低溫成型、四頭多模成型的優(yōu)勢，將極大利好溫敏生物材料的活性保持和復(fù)雜制劑結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)。