斯坦�！禢ature》論文：基于連續(xù)液體界面技術(shù)生產(chǎn)制造特定形狀的顆粒

來(lái)源：頂刊收割機(jī)

顆粒制造，由于其在生物工程、藥物和疫苗輸送、微流體、顆粒系統(tǒng)、自組裝、微電子和磨料等領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用而引起了人們的關(guān)注。

在此，來(lái)自美國(guó)斯坦福大學(xué)的Joseph M. DeSimone等研究者介紹了一種可擴(kuò)展的且高分辨率的3D打印技術(shù)，用于基于卷對(duì)卷連續(xù)液界面生產(chǎn)(r2rCLIP)的形狀特定顆粒的制造。相關(guān)論文以題為“Roll-to-roll, high-resolution 3D printing of shape-specific particles”于2024年03月13日發(fā)表在Nature上。

在數(shù)百微米到納米尺度上的顆粒是許多先進(jìn)應(yīng)用中無(wú)處不在的關(guān)鍵部件，包括生物醫(yī)學(xué)設(shè)備，藥物輸送系統(tǒng)，微電子和能量存儲(chǔ)系統(tǒng)，并且在微流體，顆粒系統(tǒng)和磨料中表現(xiàn)出固有的材料適用性。粒子制造方法本身就需要在速度、可擴(kuò)展性、幾何控制、均勻性和材料特性之間進(jìn)行權(quán)衡。

傳統(tǒng)的顆粒制造方法從研磨和乳化技術(shù)到先進(jìn)的成型和流動(dòng)光刻，方法可以分為自下而上或自上而下。自下而上的顆粒制造方法，最好的例子是研磨和研磨、乳化、沉淀、成核生長(zhǎng)和自組裝技術(shù)，可以具有高通量，但導(dǎo)致顆粒顆粒的非均勻性，對(duì)形狀和均勻性的控制有限。為了解決自底向上方法的幾何缺陷，采用了自頂向下的顆粒制造方法，如直接光刻、單步卷對(duì)卷軟光刻和多步成型。

可擴(kuò)展的顆粒成型方法，如非潤(rùn)濕模板中的顆粒復(fù)制(PRINT)和聚合物層的沖壓組裝(SEAL)，結(jié)合光刻方法來(lái)實(shí)現(xiàn)二維(2D)幾何控制。PRINT利用非潤(rùn)濕的含氟聚合物層來(lái)促進(jìn)分離的微納米粒子的快速制造，具有可驗(yàn)證的精確控制形狀，大小，表面功能化和填料，如藥物，蛋白質(zhì)或DNA/RNA。這些顆粒的詳細(xì)體外研究已經(jīng)闡明了細(xì)胞攝取和增強(qiáng)局部貨物釋放的形狀依賴傾向。

此外，體內(nèi)研究表明，顆粒大小、形狀、電荷、表面化學(xué)和顆�？勺冃涡詫�(duì)多種不同劑型(注射和吸入)的生物分布具有重要作用。作為PRINT技術(shù)的擴(kuò)展，模壓顆粒的堆疊可以實(shí)現(xiàn)更復(fù)雜的顆粒幾何形狀，如SEAL所示。收獲的模具部分焊接在一起，以獲得三維(3D)制造控制，產(chǎn)生可演示的脈沖釋放，藥物輸送載體。這些技術(shù)的發(fā)展軌跡和展示的應(yīng)用潛力為未來(lái)制造先進(jìn)粒子的方法奠定了基礎(chǔ)。

例如，連續(xù)流光刻(或光流體制造)在光聚合樹(shù)脂流過(guò)流體通道時(shí)產(chǎn)生顆粒，固化為2D到3D幾何形狀。停止聚合流動(dòng)技術(shù)已被證明可以實(shí)現(xiàn)2D至2.5D幾何形狀的準(zhǔn)連續(xù)制造(2D定義形狀上的各向異性)�；�于微流體流動(dòng)的確定性變形可以進(jìn)一步使凹面幾何形狀的制造成為可能，之前已經(jīng)證明了每天86,400個(gè)顆粒的速度。

此外，可以引入額外的尺寸控制過(guò)程來(lái)創(chuàng)建Janus顆粒(表面具有兩種或兩種以上不同物理特性的顆粒)，使用犧牲添加劑或孔隙素或通過(guò)二次化學(xué)涂層或地層控制步驟進(jìn)行微圖案的納米多孔網(wǎng)。剩下的一個(gè)主要工程挑戰(zhàn)是開(kāi)發(fā)一種粒子制造技術(shù)，同時(shí)實(shí)現(xiàn)所有尺寸的微米級(jí)3D幾何控制，復(fù)雜性，速度，材料選擇和可置換性。
在這里，研究者介紹了一種可擴(kuò)展的，高分辨率的3D打印技術(shù)，用于基于連續(xù)液體界面生產(chǎn)(r2rCLIP)的卷對(duì)卷形式的顆粒制造。研究者演示了r2rCLIP使用一位數(shù)，微米分辨率光學(xué)器件與連續(xù)卷膜相結(jié)合，以代替靜態(tài)平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了各種材料和復(fù)雜幾何形狀的快速，快速可變制造和收獲顆粒(圖1)。

圖1. r2rCLIP是具有復(fù)雜幾何形狀的粒子的快速制造工藝

先前的工作研究了基于光聚合的3D打印系統(tǒng)的表面和分辨率優(yōu)化；由于固有的樹(shù)脂滲透深度和累積劑量的過(guò)度固化，實(shí)現(xiàn)25μm以下的z分辨率仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。
為了制造最佳的復(fù)雜顆粒幾何形狀，必須設(shè)計(jì)樹(shù)脂系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)高z分辨率；基于1,6-己二醇二丙烯酸酯- 1,6-己二醇二甲基丙烯酸酯(HDDA–HDDMA)的系統(tǒng)先前被描述為可達(dá)到4 μ m的垂直分辨率。研究者在此利用該樹(shù)脂系統(tǒng)，并采用分析橋接技術(shù)來(lái)測(cè)量樹(shù)脂的固有特性，而不是普通的玻璃載玻片方法，后者不能準(zhǔn)確地分析描述原位高分辨率CLIP。

研究者的HDDA–HDDMA樹(shù)脂的特征穿透深度為8.0±0.4μm，實(shí)驗(yàn)解決的最小無(wú)支撐橋厚度為1.1±0.3μm。研究者表征了幾種額外的高分辨率定制和商業(yè)樹(shù)脂組合物，它們也與r2rCLIP兼容，并且可以根據(jù)材料要求、所需的垂直分辨率和應(yīng)用(表1和圖2)進(jìn)行替代。

值得注意的是，固化試驗(yàn)中表征的無(wú)支撐膜橋很薄(小于100 μ m，與顆粒制造相關(guān))，并且在死區(qū)附近分解。引入周期性偽影，歸因于像素之間光強(qiáng)度的波動(dòng)。表面不規(guī)則可能進(jìn)一步歸因于樹(shù)脂回流(拉長(zhǎng)的線條)或空化(氣泡)，可以通過(guò)優(yōu)化來(lái)解決。樹(shù)脂參數(shù)化和優(yōu)化是至關(guān)重要的關(guān)于垂直分辨率的制造限制的確定；具有較大特征滲透深度的樹(shù)脂不適合薄的垂直幾何特征。

圖2. r2rCLIP適用于一系列高分辨率的內(nèi)部和商業(yè)材料，具有高精度優(yōu)化

為了證明r2rCLIP在制造尺寸復(fù)雜結(jié)構(gòu)方面的潛力，研究者使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)了一系列幾何復(fù)雜性不斷增加的形狀。這些設(shè)計(jì)不僅反映了以前的2D制造和多步驟成型技術(shù)，而且還包括幾種無(wú)法成型的幾何形狀，舉例說(shuō)明了研究者方法的獨(dú)特能力(圖3)。

在這里，研究者對(duì)幾何復(fù)雜性進(jìn)行了分類，范圍從可以按比例成型的形狀到不能按比例成型的形狀�？赡Ｋ艿膸缀涡螤畋欢�義為在單軸模具拉伸、芯和腔的單一步驟中合理地按比例制造。如果理論成型方法需要增加分型線、頂針和角度以及廣泛的對(duì)齊或包含不可成型的負(fù)內(nèi)部空間，則幾何形狀會(huì)增加成型復(fù)雜性(并隨后在規(guī)模上降低可模塑性)。

此外，薄或尖銳的幾何特征可能會(huì)導(dǎo)致成型復(fù)雜性和零件各向異性，例如，在微米尺度上，閃光、短射、收縮或氣穴加劇。應(yīng)該指出的是，將多步驟的成型過(guò)程與犧牲的蝕刻步驟結(jié)合起來(lái)，以實(shí)現(xiàn)在這項(xiàng)工作中被認(rèn)為不可成型的一些幾何形狀是合理的，盡管沒(méi)有高度的可重復(fù)性，因?yàn)槟＞邔?duì)準(zhǔn)要求。

圖3. r2rCLIP制造的可模塑和不可模塑幾何形狀的SEM圖像

作為實(shí)例，該系統(tǒng)適用于陶瓷材料的生產(chǎn)。預(yù)陶瓷樹(shù)脂可用于大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)陶瓷顆粒，在化學(xué)機(jī)械平面化技術(shù)中具有潛在的應(yīng)用，如漿料成分，導(dǎo)電顆粒，微型工具，微機(jī)電系統(tǒng)或波導(dǎo)，使電子，電信和醫(yī)療保健等工業(yè)應(yīng)用成為可能。例如，研究者從HDDA預(yù)陶瓷混合物中制備了200μm顆粒，并在800°C的氮?dú)庵羞M(jìn)行熱解，得到103μm中空陶瓷顆粒，特征尺寸為25μm(圖4a)。

對(duì)這些顆粒的能量色散X射線能譜(EDS)分析顯示，O、Si和C的組成分布均勻(圖4b)。隨后在氮中退火至1400°C，根據(jù)前驅(qū)體材料和加工條件，可以獲得包括Si3N4和SiO2在內(nèi)的相。未來(lái)的研究可以通過(guò)不同的預(yù)陶瓷配方來(lái)考察該工藝的有效性，并探索其潛在的應(yīng)用前景。

圖4. 通過(guò)r2rCLIP制造的顆�？梢詫�(shí)現(xiàn)一系列應(yīng)用，包括陶瓷顆粒和藥物輸送

r2rCLIP的另一個(gè)應(yīng)用是創(chuàng)造水凝膠顆粒，它可以用作藥物輸送血管。這些顆�？梢蕴畛�，在一次注入中實(shí)現(xiàn)可調(diào)、梯度或脈沖釋放，正如之前在SEAL工藝中演示的那樣。先前的研究已經(jīng)探索了合適的光聚合物樹(shù)脂體系的發(fā)展，以及材料的生物相容性、細(xì)胞毒性、形狀和尺寸對(duì)定位和遞送的影響，使生物支架和遞送歧管的創(chuàng)建成為可能。這為制造用于藥物輸送的水凝膠顆粒開(kāi)辟了新的可能性，但缺乏一種可置換的、可擴(kuò)展的制造工藝。

作為概念驗(yàn)證，研究者制作了單位尺寸為400微米的水凝膠立方體，在打印后手動(dòng)填充約8升的代表性貨物，然后在頂部加蓋水凝膠帽(圖4c)。未來(lái)的研究可以建立在先前對(duì)藥物輸送車輛動(dòng)力學(xué)的研究基礎(chǔ)上，利用分子量和壁厚的可調(diào)節(jié)特性來(lái)實(shí)現(xiàn)可編程的貨物釋放托盤。

綜上所述，研究者提出了一種新的、卷對(duì)卷、高分辨率且連續(xù)的液體界面生產(chǎn)技術(shù)，能夠以高達(dá)2.0 μ m的特征分辨率批量生產(chǎn)高達(dá)200 μ m的顆粒。打印機(jī)和樹(shù)脂優(yōu)化的光學(xué)設(shè)計(jì)使打印對(duì)象具有高達(dá)個(gè)位數(shù)微米的不支持z分辨率。在可模塑、多步驟模塑和不可模塑的顆粒幾何形狀的制造中，證明了快速可置換性、復(fù)雜的3D制造能力和對(duì)各種樹(shù)脂化學(xué)的固有適應(yīng)性。

此外，對(duì)于低于200μm的裝置，快速的顆粒生產(chǎn)可以在大約24小時(shí)內(nèi)實(shí)現(xiàn)克級(jí)的潛在產(chǎn)量。這種可擴(kuò)展的顆粒生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)在廣泛的范圍內(nèi)展示了制造潛力，從陶瓷到水凝膠歧管，在微型工具、電子和藥物輸送方面具有潛在的應(yīng)用前景。

參考文獻(xiàn)
Kronenfeld, J.M., Rother, L., Saccone, M.A. et al. Roll-to-roll, high-resolution 3D printing of shape-specific particles. Nature 627, 306–312 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07061-4

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07061-4