細說生物3D打印行業(yè)新的“三巨頭”，探索新材料和新機遇

導讀：就像工業(yè)增材制造一樣，生物打印行業(yè)也經(jīng)歷著極端的起起落落。起起落落帶來新的熱情和創(chuàng)新，而起伏則讓人回想起任何新的工業(yè)部門要成為真正的商業(yè)機會是多么復雜的現(xiàn)實。與此同時，低迷時期往往隱藏著關鍵趨勢，這些趨勢會悄悄地滋養(yǎng)下一個增長周期，新的參與者會成為技術和市場領導者，這或多或少是最近在生物打印領域發(fā)生的事情。

據(jù)南極熊觀察，生物3D打印市場上的三個主要公司：BICO、3D Systems 和Desktop Metal（Desktop Metal最近成立的 Desktop Health 部門）正逐漸成為領導者，甚至還有數(shù)十家較小的公司和初創(chuàng)公司繼續(xù)帶來創(chuàng)新。

在十年前， 3D 生物打印的市場只有不到 12 家公司作為商業(yè)實體專門從事這一領域的運營，其中大部分發(fā)展都發(fā)生在學術層面。如今，僅3dpbm的 3D 打印業(yè)務目錄的生物打印部分就列出了 133 家實體服務商，其中 47 家是硬件（生物打印機）制造商，41 家是材料（生物墨水）供應商，59 家被視為服務提供商（這一類別包括大學的生物打印實驗室）。

這表明一個充滿活力和活力的領域，然而，它仍然非常依賴大學研究和學術應用，因為生物打印的商業(yè)應用仍然僅限于早期開發(fā)和測試。這些目前旨在用作化妝品測試或藥物開發(fā)與測試 (DDT)。生產(chǎn)應用，就像大多數(shù)工業(yè) 3D 打印一樣，仍然是海市蜃樓，主要是由于在可制造性（器官和組織移植物）和可擴展性（組織和細胞農(nóng)業(yè)/3D 打印實驗室快速新興領域）方面的挑戰(zhàn)。生長肉應用）。南極熊本期文章中所提及的生物打印“三巨頭”都從他們認為具有戰(zhàn)略意義的不同角度瞄準了這些領域。

BICO公司——致力于商業(yè)應用

在經(jīng)歷了 2022 年年中的一些動蕩之后，由于股價暴跌以及聯(lián)合創(chuàng)始人 Erik Gatenholm（首席執(zhí)行官）和 Gusten Danielsson（首席財務官）之間的內(nèi)部爭執(zhí)導致后者離開公司，生物融合（Bioconvergence，BICO）公司現(xiàn)在再次呈上升趨勢。該公司整合了過去幾年進行的多項收購，目前正通過瞄準兩個主要領域實現(xiàn)增長。

一方面，該公司的目標是通過其具有成本效益的 CELLINK 系列生物打印機（并逐漸發(fā)展到其產(chǎn)品中更先進的系統(tǒng)）在學術層面擴展生物打印研究，為其提供更廣泛的生物墨水材料（從收購 Advanced BioMatrix 獲得）。

另一方面，BICO 正在使用先進技術，例如通過收購 Nanoscribe 和最近的 Allegro 3D獲得的技術，以開發(fā)和實施商業(yè)和可擴展的生物打印應用程序，從用于化妝品測試的組織開始，并發(fā)展到器官研究。

2022 年前 9 個月的凈銷售額為1,565.4 克朗，約合 1.5 億美元，與去年同期相比增長了 112%。僅在第三季度，BICO 就產(chǎn)生了 550.6克朗的凈銷售額，約為 3000 萬美元，與去年同期相比增長了 74%。首席執(zhí)行官 Erik Gatenholm 表示：“鑒于宏觀經(jīng)濟環(huán)境的變化，我們堅定地關注盈利能力和現(xiàn)金流�！� 該公司還報告稱，有機增長率達到 28%（按固定匯率計算為 12%），并且“所有業(yè)務領域均報告了兩位數(shù)的固定匯率有機增長”。

△埃里克·加滕霍爾姆（Erik Gatenholm），BICO 首席執(zhí)行官

由于 BICO 是唯一一家（幾乎）純粹的公開生物打印公司（在 Organovo 倒閉并退出該領域后），其公開財務業(yè)績和公開披露的戰(zhàn)略是生物打印整體健康狀況的良好指標。BICO 的長期和中期目標是通過提供結合生物學和技術的可獲得的生命科學解決方案來減少器官短缺并加快藥物開發(fā)。公司名稱中的生物融合概念指的是結合使用機器人技術、人工智能、高級基因組學和 3D 生物打印來創(chuàng)建新的醫(yī)療保健解決方案。

如果考慮到現(xiàn)在隸屬于 BICO 集團的所有子公司，那么該公司業(yè)務領域內(nèi)有多達 11,000 臺儀器，其中大部分是各種生物打印機（包括用于細胞培養(yǎng)支架的 3D 打印機）。在BICO旗下，生物學、工程學、納米技術和數(shù)據(jù)之間的界限變得越來越模糊，允許協(xié)同接近生物學，將其作為經(jīng)過數(shù)十億年改進的高度先進的工程。在BICO中，生物科學提供用戶友好的儀器，為多個應用領域帶來效率和速度，如細胞系開發(fā)、藥物篩選和顯微鏡。生物自動化加速了診斷和生物分析測試平臺的開發(fā)和制造，用于病人、消費者、公共衛(wèi)生和環(huán)境。最后，生物打印能夠用細胞和生物材料進行打印，創(chuàng)造出模仿生理條件的組織和器官狀結構。

BICO 的使命是使制藥和生物制藥行業(yè)能夠更快、更安全地開發(fā)新藥，具有更高的特異性和更少的動物試驗需求。直到最近，該公司的戰(zhàn)略一直是在創(chuàng)新技術公司去風險并準備好商業(yè)化和擴大規(guī)模后收購它們。在經(jīng)歷了一些挑戰(zhàn)之后，該集團現(xiàn)在似乎已做好快速發(fā)展的準備，成為藥物發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)工具的領先供應商。這與 Organovo 所采用的策略類似，但都失敗了。然而，BICO 在收入和可用技術方面的運營水平已經(jīng)高得多，而且更具成本效益和可訪問性的工具已經(jīng)產(chǎn)生了可觀的回報。Organovo 是先驅，但它可能過早進入生物打印市場。

BICO 的收購階段非常迅速（僅用了大約 2 年的時間），結果是提供高度多樣化的產(chǎn)品，從而限制了技術風險。在某些情況下，這些技術從根本上改變了實驗室的工作方式，實施新的高效工作流程以實現(xiàn)操作自動化。其中許多解決方案是 BICO 旗下多家公司通力合作的結果。示例包括可定制的 MatTek 培養(yǎng)皿與易于使用的 ECHO Revolve 混合顯微鏡相結合，與實驗室設備普遍兼容，用于超清晰成像的內(nèi)置玻璃蓋玻片，無雜亂或易碎的載玻片，以及適合細胞培養(yǎng)和/或成像目標的定制選項. 另一個是G.STATION NGS，與 Dispendix 合作開發(fā)，Cytena和 Qinstruments 為下一代測序提供自動化工作流程。最后，Bionova 是第一款基于數(shù)字光處理 (DLP) 的生物打印機，用于在多孔板中直接打印，它結合了 Allegro 3D、Cellink 和 Advanced BioMatrix 的技術。它可以在幾秒鐘內(nèi)打印出具有卓越分辨率、速度和可重復性的功能性組織模型。它還通過為再生醫(yī)學、精準醫(yī)學和疾病建模提供仿生模型來加速研究。

△Bionova是第一款基于數(shù)字光處理 (DLP) 的生物打印機，用于在多孔板中直接打印，結合了 Allegro 3D、Cellink 和 Advanced BioMatrix 的技術

BICO 管理層現(xiàn)在看好中長期前景，突出了所有三個業(yè)務領域的機遇。主要的驅動因素是大型制藥公司轉向實驗室自動化流程。Biosero 的 Green Button Go 平臺正在成為實驗室自動化的標準。它提供了用戶友好的可訪問方法，以準確且經(jīng)濟高效地自動化手動流程。美國的 FDA 現(xiàn)代化法案 2.0 如果最終頒布，將允許申請新藥上市許可的制藥公司使用動物試驗以外的方法來確定藥物的安全性和有效性。對于 BICO 而言，重要的是，這些替代方法可能包括基于細胞的測定、器官芯片和微生理系統(tǒng)、計算機建模和其他基于人類生物學的測試方法。這對制藥和化妝品行業(yè)來說意味著動物模型將隨著時間的推移逐步淘汰，而該行業(yè)將通過人體模型獲得更好的結果。BICO 在組織工程領域的一系列產(chǎn)品和服務旨在提供一站式服務，可以滿足處于不同發(fā)展階段的客戶的需求。

3D Systems—將增材制造技術應用到生物打印

3D Systems通過收購初創(chuàng)公司Allevi正式進入生物打印領域，該公司試圖做一些類似于 CELLINK 的事情（事實上，它是最早推出低成本生物打印機的公司之一），但收效甚微。Allevi（當時稱為 BioBots）并沒有像 CELLINK 從材料開始逐步擴展到硬件，而是從硬件開始，并且在建立重要的安裝基礎方面遇到了更多困難。該公司經(jīng)歷了一些管理層變動，包括更名為 Allevi，并最終于 2021 年5 月被 3D Systems 收購，成為其新的生物打印業(yè)務的基礎之一。

今天，Allevi 可以被認為是生物打印領域的領先創(chuàng)新者，專注于研發(fā)領域。領先的實驗室利用 Allevi 的硬件、生物材料和軟件組合來設計、工程和構建組織工程、器官芯片研究、藥物驗證、生物材料開發(fā)和再生醫(yī)學的解決方案。

△ChuckHull，3D Systems 的創(chuàng)始人和 3D 打印（立體光刻）的發(fā)明者。

在收購時，3D Systems 的聯(lián)合創(chuàng)始人兼 3D 打�。�立體光刻技術）的發(fā)明者 Chuck Hull 對公司向生物打印的轉變產(chǎn)生了濃厚的興趣，他評論說：“今天，在這個時間點——我們可以在再生醫(yī)學領域邁出這一步，影響人類的未來�！�

三十多年來，3D Systems 通過增材制造解決方案為產(chǎn)品開發(fā)、零件制造和個性化醫(yī)療保健創(chuàng)造了新的方法和流程。該公司擁有多項不同增材制造技術的專利，包括正畸和骨科植入物行業(yè)中使用的金屬和聚合物工藝——這些技術與生物打印工藝和應用有多個共同點。

該公司現(xiàn)在正在尋求實施一種整體方法，利用這種經(jīng)驗來創(chuàng)新生物打印技術并轉變患者護理。通過實現(xiàn)活體組織的制造，3D Systems 將生物打印視為推動再生醫(yī)學極限的一種手段，顛覆了我們所知的醫(yī)療保健。

認識到研究界對于再生醫(yī)學領域的突破性創(chuàng)新至關重要，3D Systems 開始專注于研發(fā)，并于 2021 年 5 月加入 Allevi，為數(shù)百個研究人員和制藥行業(yè)巨頭提供了一套生物打印解決方案全球實驗室。

Allevi 最新的桌面 3D 生物打印機用途廣泛且易于使用，讓用戶可以使用各種生物材料——生物墨水、生物墨水添加劑、細胞、試劑和耗材——以及直觀的軟件界面。

△3D 生物打印氣管模型（圖片由 United Therapeutics 提供）

3D Systems 生物打印戰(zhàn)略的下一步重點是公司在醫(yī)療設備和植入物領域的廣泛經(jīng)驗。迄今為止，該公司生產(chǎn)了超過 2,000,000 個系列組件醫(yī)療設備和 140,000 個特定于患者的手術病例：現(xiàn)在它正在尋求擴大生物打印臨床應用的生產(chǎn)，利用和調(diào)整現(xiàn)有技術（幾乎可以無縫地用于腳手架）以提升患者通過各種臨床應用進行護理，從脫細胞生物可吸收裝置到用于移植的功能化實體器官。

3D Systems 與 UnitedTherapeutics Corporation 及其專注于器官制造和移植的子公司 LungBiotechnology PBC 一起，在開發(fā)下一代肺支架生物打印解決方案方面取得了重大進展，這些支架能夠全尺寸、血管化、快速、微米級打印水平印刷。

3D Systems 作為技術創(chuàng)新者的能力，涵蓋硬件、軟件和材料科學，結合 United Therapeutics 在再生醫(yī)學領域享有盛譽的專業(yè)知識，推動了肺部建模、3D 打印以及材料配方和材料處理方面的進步，從而產(chǎn)生了顯著的能力用于最終生產(chǎn)可移植器官的生物打印機和生物材料。

△Volumetric Inc 的帶碳水化合物玻璃的 3D 片上器官

3D Systems 這方面戰(zhàn)略的自然演變是實施先進的生物打印技術開發(fā)，以滿足臨床和研發(fā)社區(qū)不斷變化的需求。在這里，已注冊商標的 Print to Perfusion 工藝可實現(xiàn)高分辨率支架的 3D 打印，這些支架可以灌注活細胞以創(chuàng)建組織。

快速打印大型、血管化、高度詳細的水凝膠支架的能力為一系列組織應用開辟了新的機會。此外，3DSystems 正在開發(fā)既具有商業(yè)可行性又可從原型擴展到生產(chǎn)的生物打印解決方案。

3D Systems 生物打印戰(zhàn)略的最后一個要素是開發(fā)更復雜的生物結構和組織工程。這就是對Volumetric Biotechnologies 的收購帶來了重要的組織工程專業(yè)知識，以擴大人體器官生物打印工作的范圍。兩家公司目前正在得克薩斯州休斯敦建立一個研究機構，以加速血管化人體組織和用于非器官應用的生物打印結構的開發(fā)和商業(yè)化，并在包括藥物發(fā)現(xiàn)在內(nèi)的實驗室應用的快速興起的生物打印領域建立明確的技術領先地位。

△3D Systems Print to Perfusion 先進技術開發(fā)

與 CollPlant Biotechnologies 和 Antleron 的更多現(xiàn)有合作也擴大了再生醫(yī)學研究和開發(fā)解決方案的能力，因為 3DSystems 繼續(xù)尋找具有通過突破性技術轉變醫(yī)療保健的相同使命的合作伙伴。

最近，3D Systems 還推出了Systemic Bio，這是一家位于德克薩斯州休斯頓的全資公司，專注于開發(fā)由水凝膠和人體細胞制成的血管化器官模型，用于藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。憑借最先進的實驗室和生物工程專家團隊，Systemic Bio 正在突破臨床前藥物測試的界限。其專有平臺采用生產(chǎn)級 3DSystems 技術構建，與大多數(shù)商用技術相比，該技術具有更大的構建體積和更高的分辨率。

就財務前景而言，3D System 的生物打印相關活動尚未構成重要的創(chuàng)收部分，但它們被認為具有高度戰(zhàn)略意義。在最新的第三季度財務業(yè)績中，該公司表示，“大規(guī)模采用增材制造的新機遇擺在我們面前，生物打印領域正在創(chuàng)造全新的市場，我們相信我們有能力兌現(xiàn)我們的承諾，成為五年內(nèi)收入 10 億美元的公司�！�

Desktop Metal—擁抱生物打印的過去和未來

了解 Desktop Metal 如何以及為何不僅直接參與，而且成為生物打印市場的領導者之一有點復雜，而無需首先回顧公司最近的整體增長戰(zhàn)略。Desktop Metal 最近的收購使其生物打印方法成為 BICO 和 3D Systems 之間的混合體，這家總部位于波士頓的公司有資格成為新進入者和傳統(tǒng)增材制造市場的領導者。

Desktop Metal 成立于2015 年底，其既定目標是使金屬增材制造更容易獲得（首先，通過結合金屬擠壓工藝）和更具可擴展性（通過金屬粘合劑噴射工藝）。六年后，這些目標尚未實現(xiàn)，但距離已經(jīng)很近了。更重要的是，更多人認同 Desktop Metal 的愿景，包括競爭對手、客戶以及最重要的投資者，該公司在2020 年底通過 SPAC 合并上市后籌集了超過 20 億美元。

公司創(chuàng)始人利用這些資金開發(fā)了自己的專有技術，并收購了兩家傳統(tǒng)的增材制造市場領導者和先驅：ExOne，通過粘合劑噴射進行陶瓷、沙子和金屬增材制造的專家，以及 ETEC（前身為 EnvisionTEC），數(shù)字光投影 (DLP) 立體光刻技術的先驅和領導者，該技術廣泛應用于牙科行業(yè)。ETEC 還包括另一項關鍵技術，它稱之為 3D-Bioplotter 業(yè)務。ETEC 的所有牙科業(yè)務和 3D-Bioplotter 業(yè)務現(xiàn)已整合到一個名為 Desktop Health 的部門。

△EnvisionTEC（現(xiàn)為 ETEC）生物打印團隊負責人 Carlos Carvalho

盡管它從未得到積極營銷的支持（現(xiàn)在可能會改變，因為強大的營銷是 DesktopMetal 戰(zhàn)略的核心），但 3D-Bioplotter 二十多年來一直是高端生物打印研究的參考，自平臺于 2000 年推出。目前市場上有三種 3D-Bioplotter 型號：Starter、Developer 和Manufacturer。許多機器功能因型號而異。例如，制造商型號允許 5 個打印頭，還包括一個加熱平臺和無菌過濾器，推薦用于細胞打印。

EnvisionTEC（現(xiàn)為 ETEC）生物打印團隊負責人 Carlos Carvalho 說：“我個人覺得看到研究人員下一步將如何處理它很有趣�！� 他領導了第四代 3D-Bioplotter 的開發(fā)，并在德國弗萊堡大學從事生物打印機的研究工作。EnvisionTEC 生物打印機還被用于使用石墨烯、超彈性骨墨水、卵巢植入物、胎盤模型制造部件，并用于骨再生研究。

3D-Bioplotter 生物打印機可以使用空氣或對注射器的機械壓力來處理開源生物材料，這可以制造支架來創(chuàng)建組織，XY 可重復性低至 1 μm。所有型號均設計用于無菌生物安全柜，符合臨床試驗標準并提供高達 192.4 立方英寸的構建尺寸。

該系統(tǒng)使用模塊化組件，例如滅菌加熱和冷卻筒、具有標準針尖尺寸的標準 Luer-Lok 注射器和易于使用的 365 nm 紫外線固化頭。Carlos 解釋道：“這是一種流行的工具，因為它非常靈活，而且用戶友好。”該軟件還允許最大程度地自由組合使用不同溫度的不同材料。

Desktop Health 的生物打印和一般醫(yī)療保健策略確定了五個不同的級別。第一個是藥物發(fā)現(xiàn)，包括模仿病理組織（為了療效）和健康組織（為了安全），目標是高通量。這被認為是生物打印的一個成熟部分。接下來的兩個級別代表了公司當前的重點，并且被認為是可以實現(xiàn)的。定制植入物和移植物（2 級）是指脊柱融合、骨不連骨折、顱頜面、神經(jīng)導管、肌腱、韌帶和骨骼的治療。組織（3 級）是指乳房、皮膚、角膜、骨骼、軟骨和心臟瓣膜的生物打印。

3D 生物打印行業(yè)的新“三巨頭”圍繞主要參與者探索新材料和機會進行整合最后兩個級別代表 Desktop Health 戰(zhàn)略和總體生物打印的長期目標。它們包括內(nèi)分泌腺（第 4 級），它能夠產(chǎn)生完整的卵巢、胰腺、甲狀腺用于測試并最終用于植入，以及器官（第 5 級），包括產(chǎn)生功能性肺、腎、肝和心。

所有這些都基于生物打印專用材料和通用醫(yī)療保健 3D 打印材料的開發(fā)和引入。3D-Bioplotter 平臺使用的 Hydrogels & Cells 設計為既具有生物相容性又對細胞友好，能夠支持骨再生、軟骨再生、軟組織制造、藥物釋放和器官 3D 打印方面的各種應用。其他 3D-Bioplotter 支持的材料包括陶瓷，這是一種生物活性、骨誘導和骨傳導材料，旨在促進植入?yún)^(qū)域的骨骼生長。這些用于臨界尺寸缺陷，作為具有模仿周圍骨骼機械特性的復雜內(nèi)部圖案的骨移植物，以及作為頜面應用中的定制陶瓷植入物。