浙江工業(yè)大學：基于選擇性激光燒結(jié)技術(shù)的溶解度可調(diào)口腔制劑

供稿人：楊尚元、賀健康 供稿單位：西安交通大學機械制造系統(tǒng)工程國家重點實驗室

選擇性激光燒結(jié)(SLS)是一種基于使用激光輻射的選擇性粉末融合的逐層制造技術(shù)。SLS技術(shù)應(yīng)用于各種粉末(如金屬、陶瓷和塑料)，在工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)展迅速，在個性化生物醫(yī)學領(lǐng)域顯示出巨大的應(yīng)用潛力。理論上，加熱后粘結(jié)在一起的粉末應(yīng)該符合SLS打印的條件。然而，由于對藥物的成形性、穩(wěn)定性和溶出度的苛刻要求，使用藥物聚合物作為SLS材料來生產(chǎn)藥物載藥制劑更加復(fù)雜。藥物聚合物中光吸收劑的量不足會導(dǎo)致不完全燒結(jié)，而過量的光吸收劑會產(chǎn)生燒焦的粉末，此外除粉末的組成外，粉末性質(zhì)也會影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量及釋放行為。為了合理設(shè)計和精確調(diào)控口服固體制劑的釋放，需要進一步研究模型設(shè)計和燒結(jié)參數(shù)對SLS燒結(jié)適用性和藥物溶解度的影響。

針對上述問題，浙江工業(yè)大學藥學院的研究人員深入研究了添加劑、印刷參數(shù)和模型設(shè)計對外觀和藥物溶出度的影響，制備了布洛芬速釋片和酒石酸美托洛爾緩釋片，并且還制備了具有3.5 mm緩釋包衣厚度的印刷儲庫型片劑且具有良好的外觀，并允許12 h的緩釋。結(jié)果表明，SLS技術(shù)在制備具有速釋和緩釋特性的個性化口服制劑方面具有廣闊的前景。

具有可調(diào)節(jié)釋放性的外殼片結(jié)構(gòu)是溶解度可調(diào)藥物的必備條件之一，研究人員通過逐層設(shè)計的方法，將2D圓模型用作外殼片的頂部和底部，而2D環(huán)模型用作側(cè)壁(圖1a)。并且，使用軟件調(diào)整打印參數(shù)，使用自制的粉床設(shè)置層高。使用相同或不同的2D結(jié)構(gòu)逐層燒結(jié)3D打印件(圖1b)。

圖 1 溶解度可調(diào)的片劑制造示意圖。(a)使用Screve V3.0軟件逐層設(shè)計高度為4 mm、直徑為10 mm的殼片模型。殼片的頂部和底部采用2D圓形模型，側(cè)壁采用2D環(huán)形模型，并對2D結(jié)構(gòu)重復(fù)燒結(jié)8次即可制得片劑。(b)使用相同或不同的2D結(jié)構(gòu)逐層燒結(jié)3D打印件。

研究者實現(xiàn)了一種藥物釋放時間可調(diào)(3min-12h)的片劑，以滿足不同使用環(huán)境的需求(圖2)。分析了不同層厚對速釋效果及緩釋效果的影響，確定了速釋型藥片的外殼片厚度(1.5mm)及緩釋型藥片的外殼厚度(3.5mm),并且通過實驗確定了速釋改性劑(羧甲基淀粉鈉)的濃度對速釋片藥物溶出度的影響及緩釋改性劑(羥丙基甲基纖維素) 的濃度對速釋片藥物溶出度的影響。并且制造出的片劑在溶液中浸泡了12小時后，片劑保持完好，外殼中的羥丙基甲基纖維素在介質(zhì)中緩慢膨脹和侵蝕，起到了儲液片的緩釋藥物的作用。

圖 2 速釋及緩釋型藥物外殼片厚度及濃度選擇。(a)厚度小于0.5mm時，強度差，厚度從1.5mm增加到3.5 mm時，印刷的片劑的強度有所提高，但藥物的溶出速度變慢，最終選擇速釋片厚度為1.5mm。(b)速釋改性劑(羧甲基淀粉鈉)的濃度為10%時藥物釋放速度最快。(c)外殼厚度從1.5 mm增加到4.5 mm時，緩釋效果最好，包衣厚度為3.5 mm時，緩釋效果最好。(d)當羥丙基甲基纖維素濃度從15%增加到45%時，印刷適宜性降低，藥物溶出延遲。采用25%濃度的印制片劑具有良好的外觀和緩釋性能。(e)緩釋片劑在溶液中浸泡12小時后，仍然保持完好。

盡管該研究成功地制備了載藥量高達90%的速釋片和溶出度可調(diào)的緩釋片，表明SLS技術(shù)在制備個性化口腔制劑方面具有廣闊的應(yīng)用前景。但為了保證生產(chǎn)質(zhì)量應(yīng)進一步研究粉末特性(即顆粒大小、流動性、體積密度和可壓縮性)和激光能量均勻性。

參考文獻：
Yan Yang, Yingying Xu, Sainan Wei, Weiguang Shan, Oral preparations with tunable dissolution behavior based on selective laser sintering technique, International Journal of Pharmaceutics 593 (2021) 120127. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120127