浙江工業(yè)大學：基于選擇性激光燒結技術的溶解度可調口腔制劑

供稿人：楊尚元、賀健康 供稿單位：西安交通大學機械制造系統(tǒng)工程國家重點實驗室

選擇性激光燒結(SLS)是一種基于使用激光輻射的選擇性粉末融合的逐層制造技術。SLS技術應用于各種粉末(如金屬、陶瓷和塑料)，在工業(yè)生產(chǎn)中發(fā)展迅速，在個性化生物醫(yī)學領域顯示出巨大的應用潛力。理論上，加熱后粘結在一起的粉末應該符合SLS打印的條件。然而，由于對藥物的成形性、穩(wěn)定性和溶出度的苛刻要求，使用藥物聚合物作為SLS材料來生產(chǎn)藥物載藥制劑更加復雜。藥物聚合物中光吸收劑的量不足會導致不完全燒結，而過量的光吸收劑會產(chǎn)生燒焦的粉末，此外除粉末的組成外，粉末性質也會影響最終產(chǎn)品的質量及釋放行為。為了合理設計和精確調控口服固體制劑的釋放，需要進一步研究模型設計和燒結參數(shù)對SLS燒結適用性和藥物溶解度的影響。

針對上述問題，浙江工業(yè)大學藥學院的研究人員深入研究了添加劑、印刷參數(shù)和模型設計對外觀和藥物溶出度的影響，制備了布洛芬速釋片和酒石酸美托洛爾緩釋片，并且還制備了具有3.5 mm緩釋包衣厚度的印刷儲庫型片劑且具有良好的外觀，并允許12 h的緩釋。結果表明，SLS技術在制備具有速釋和緩釋特性的個性化口服制劑方面具有廣闊的前景。

具有可調節(jié)釋放性的外殼片結構是溶解度可調藥物的必備條件之一，研究人員通過逐層設計的方法，將2D圓模型用作外殼片的頂部和底部，而2D環(huán)模型用作側壁(圖1a)。并且，使用軟件調整打印參數(shù)，使用自制的粉床設置層高。使用相同或不同的2D結構逐層燒結3D打印件(圖1b)。

圖 1 溶解度可調的片劑制造示意圖。(a)使用Screve V3.0軟件逐層設計高度為4 mm、直徑為10 mm的殼片模型。殼片的頂部和底部采用2D圓形模型，側壁采用2D環(huán)形模型，并對2D結構重復燒結8次即可制得片劑。(b)使用相同或不同的2D結構逐層燒結3D打印件。

研究者實現(xiàn)了一種藥物釋放時間可調(3min-12h)的片劑，以滿足不同使用環(huán)境的需求(圖2)。分析了不同層厚對速釋效果及緩釋效果的影響，確定了速釋型藥片的外殼片厚度(1.5mm)及緩釋型藥片的外殼厚度(3.5mm),并且通過實驗確定了速釋改性劑(羧甲基淀粉鈉)的濃度對速釋片藥物溶出度的影響及緩釋改性劑(羥丙基甲基纖維素) 的濃度對速釋片藥物溶出度的影響。并且制造出的片劑在溶液中浸泡了12小時后，片劑保持完好，外殼中的羥丙基甲基纖維素在介質中緩慢膨脹和侵蝕，起到了儲液片的緩釋藥物的作用。

圖 2 速釋及緩釋型藥物外殼片厚度及濃度選擇。(a)厚度小于0.5mm時，強度差，厚度從1.5mm增加到3.5 mm時，印刷的片劑的強度有所提高，但藥物的溶出速度變慢，最終選擇速釋片厚度為1.5mm。(b)速釋改性劑(羧甲基淀粉鈉)的濃度為10%時藥物釋放速度最快。(c)外殼厚度從1.5 mm增加到4.5 mm時，緩釋效果最好，包衣厚度為3.5 mm時，緩釋效果最好。(d)當羥丙基甲基纖維素濃度從15%增加到45%時，印刷適宜性降低，藥物溶出延遲。采用25%濃度的印制片劑具有良好的外觀和緩釋性能。(e)緩釋片劑在溶液中浸泡12小時后，仍然保持完好。

盡管該研究成功地制備了載藥量高達90%的速釋片和溶出度可調的緩釋片，表明SLS技術在制備個性化口腔制劑方面具有廣闊的應用前景。但為了保證生產(chǎn)質量應進一步研究粉末特性(即顆粒大小、流動性、體積密度和可壓縮性)和激光能量均勻性。

參考文獻：
Yan Yang, Yingying Xu, Sainan Wei, Weiguang Shan, Oral preparations with tunable dissolution behavior based on selective laser sintering technique, International Journal of Pharmaceutics 593 (2021) 120127. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.120127