LAM | 面向組織支架制造的光學(xué)3D打印技術(shù)

來源“澎湃新聞—中國光學(xué) 關(guān)注

組織工程學(xué)這一概念最早由美國國家科學(xué)基金委員會在1987年提出，在此后的三十多年間快速發(fā)展。在組織工程學(xué)領(lǐng)域，研究人員和醫(yī)療工作者通過在人造的組織支架中載入治療性的細(xì)胞和生物學(xué)信號從而實現(xiàn)細(xì)胞的特定貼附、生長和分化，然后將支架植入體內(nèi)促進(jìn)器官和組織的修復(fù)或再生。圖1 利用光學(xué)3D打印技術(shù)制造的用于組織工程的3D培養(yǎng)支架

圖1 利用光學(xué)3D打印技術(shù)制造的用于組織工程的3D培養(yǎng)支架

使用安全且具有生物活性的材料三維（縮寫：3D）打印的生物支架，相比傳統(tǒng)二維細(xì)胞和組織培養(yǎng)系統(tǒng)（如培養(yǎng)皿等），在結(jié)構(gòu)和功能上與體內(nèi)環(huán)境更為相近，并且可以模擬生物組織的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，促進(jìn)細(xì)胞之間和細(xì)胞與胞外基質(zhì)（名詞解釋>）之間的相互作用，具有極大的研究和應(yīng)用前景。

目前，適用于3D支架打印的技術(shù)可分為非光學(xué)技術(shù)（如熔融沉積成型、電子束自由成型、紡絲成型等）和光學(xué)技術(shù)（如光固化立體成型、選擇性激光燒結(jié)成型、多光子聚合成型等）兩類。其中光學(xué)3D打印技術(shù)在制造精度、質(zhì)量、再現(xiàn)性和成型效率方面具有明顯優(yōu)勢。因此，光學(xué)3D打印技術(shù)在組織工程學(xué)，特別是在細(xì)胞培養(yǎng)支架設(shè)計加工及其相關(guān)應(yīng)用方面引起了廣泛關(guān)注，具有極大的研究和應(yīng)用前景。

為此，香港中文大學(xué) Shih-Chi Chen 教授課題組以“Advanced Optical Methods and Materials for Fabricating 3D Tissue Scaffolds”為題在  Light: Advanced Manufacturing 上發(fā)表綜述文章。

該篇綜述全面介紹了光學(xué)3D打印技術(shù)，并圍繞制造精度、成型速度、材料和應(yīng)用場景等方面總結(jié)和比較了不同光學(xué)3D打印技術(shù)的優(yōu)缺點。本綜述為光學(xué)和組織工程領(lǐng)域的讀者提供了根據(jù)不同的應(yīng)用場景選擇合適打印方法的參考指南。

光學(xué)3D打印技術(shù)
目前用于3D支架打印的光學(xué)3D打印技術(shù)主要包括(拓展閱讀>)：
1. 材料噴射/擠出成型技術(shù)（Material jetting/extrusion）
2. 光固化立體成型技術(shù)（Stereolithography, SLA）
3. 選擇性激光燒結(jié)成型技術(shù) (Selective Laser Sintering, SLS)
4. 雙光子聚合成型技術(shù) (Two-photon Polymerization, TPP)
5. 體積成型技術(shù)（Volumetric Fabrication）圖 2 不同光學(xué)3D打印技術(shù)的制造速度和精度對比圖（標(biāo)簽數(shù)字對應(yīng)論文中的相關(guān)參考文獻(xiàn)編號）

圖 2 不同光學(xué)3D打印技術(shù)的制造速度和精度對比圖（標(biāo)簽數(shù)字對應(yīng)論文中的相關(guān)參考文獻(xiàn)編號）

基于材料噴射/擠出的光學(xué)3D打印技術(shù)操作簡單、適用范圍廣，具有較高吞吐量，可與各類具有良好生物相容性的材料搭配使用，是組織工程中多種類型支架制造的直接解決方案。然而，百微米量級的制造精度使得該方法無法適用于對支架結(jié)構(gòu)有更細(xì)致精度要求的應(yīng)用。
SLA和SLS的可用材料范圍廣，是目前主導(dǎo)市場且商業(yè)化較成熟的兩種光學(xué)3D打印方法，相比于材料噴射/擠出成型技術(shù)具有更好的制造效率和精度。
TPP方法雖然制造速度稍慢(10-100 mm3/h)，但具有最佳的分辨率，可達(dá)到百納米或更高，且具有打印任意3D結(jié)構(gòu)的能力。因此，TPP技術(shù)在制造具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的小型支架方面具有巨大的潛力。TPP作為目前較為先進(jìn)的光學(xué)技術(shù)，相關(guān)TPP打印結(jié)合生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的研究較少，因此，進(jìn)一步開發(fā)適用于TPP打印技術(shù)的生物材料，探尋更多相關(guān)組織工程應(yīng)用的可能性，對未來基于TPP的3D打印技術(shù)的發(fā)展至關(guān)重要。
體積成型3D打印技術(shù)的制造吞吐量可高達(dá)1 L/h。然而，這類方法受到制造精度和可選材料的限制�，F(xiàn)有報道中，該技術(shù)大多用于制備百微米孔徑的3D支架。圖3 香港中文大學(xué)Shih-Chi Chen教授課題組開發(fā)的飛秒投影雙光子光刻（FP-TPL）系統(tǒng)（吞吐量10 - 100 mm3/h，體素精度達(dá)到百納米（拓展閱讀)）

圖3 香港中文大學(xué)Shih-Chi Chen教授課題組開發(fā)的飛秒投影雙光子光刻（FP-TPL）系統(tǒng)（吞吐量10 - 100 mm3/h，體素精度達(dá)到百納米（拓展閱讀)）

材料及應(yīng)用
根據(jù)不同的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用和3D打印技術(shù)特點，可選擇相應(yīng)適配的打印材料，包括金屬及合金、陶瓷、（天然和人工）聚合物、復(fù)合材料等。
金屬/合金以及陶瓷材料因其較高的機(jī)械強(qiáng)度，適合利用SLS制造三維支架，并常用于骨組織修復(fù)。高分子聚合物作為一種被廣泛應(yīng)用于制造生物支架的材料，可分為天然和合成聚合物生物支架，具有獨特的生物和物理特性（如生物相容性、機(jī)械、組織適應(yīng)性、生物降解性等），在藥物傳輸、骨/軟骨組織植入修復(fù)、神經(jīng)再生領(lǐng)域有著巨大的應(yīng)用前景。圖4 羥磷灰石多孔支架

圖4 羥磷灰石多孔支架

實際應(yīng)用中，聚合物支架的制造大多采用SLA或材料噴射/擠出成型技術(shù)實現(xiàn)。近年來，人工合成聚合物在支架制造中表現(xiàn)出了更好的靈活性、可再現(xiàn)性、可加工性、批處理一致性等。雖然合成聚合物本身缺乏天然材料的生物活性，但可通過改變聚合物基團(tuán)或引入不同的官能團(tuán)來控制材料降解、調(diào)節(jié)機(jī)械性能、增強(qiáng)生物活性，從而為合成聚合物在組織工程中的應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

盡管支架的功能可以通過單獨使用金屬、陶瓷或聚合物實現(xiàn)，但這些材料自身的缺陷限制了更廣泛的應(yīng)用，如金屬的毒性、陶瓷的脆性、聚合物的低機(jī)械強(qiáng)度等。因此，通過不同材料組合實現(xiàn)新型復(fù)合材料，可獲得最佳的物理生物特性、滿足具體應(yīng)用的要求。

基于上述光學(xué)3D打印技術(shù)和材料，本綜述還介紹了3D支架制造在組織工程中的代表性應(yīng)用，包括體外細(xì)胞培養(yǎng)、藥物傳輸、骨/軟骨組織修復(fù)再生等。特別是重點介紹了不同光學(xué)技術(shù)在各應(yīng)用中的實例，討論了各應(yīng)用下3D打印技術(shù)面臨的問題和挑戰(zhàn)。圖5 癌細(xì)胞通過多孔的3D立方體支架遷移

圖5 癌細(xì)胞通過多孔的3D立方體支架遷移

總結(jié)
光學(xué)3D打印技術(shù)憑借其優(yōu)越的性能和低廉的成本，日益成為組織工程學(xué)中的重要技術(shù)手段。更廣泛的應(yīng)用前景不僅依賴于光學(xué)系統(tǒng)的改進(jìn)，也取決于新材料的突破。本綜述最后指出開發(fā)高吞吐量和快速成型的新技術(shù)、多材料和多功能高度集成的新方案是兩個未來需要解決的重要挑戰(zhàn)。
實際應(yīng)用、可選材料和3D打印技術(shù)之間的協(xié)同和相互助力是推動組織工程中3D培養(yǎng)支架制造技術(shù)快速革新的關(guān)鍵。簡言之，對先進(jìn)3D支架的需求一直是材料和3D打印技術(shù)發(fā)展的驅(qū)動力，反之亦然。

| 論文信息 |
Li et al. Light: Advanced Manufacturing (2022)3:26  
https://doi.org/10.37188/lam.2022.026