首例豬心移植患者去世，未來(lái)3D生物打印或成為器官移植最合適技術(shù)路線

來(lái)源：丁香醫(yī)生

是開始，不是結(jié)束。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)中心昨日宣布，全球首名接受豬心臟移植手術(shù)的患者 David Bennett 已經(jīng)死亡。

圖片來(lái)源：Twitter@UMMC

醫(yī)學(xué)中心并沒(méi)有透露具體死因，只提到了 Bennett 在幾天前病情突然惡化，他拒絕了積極的搶救，和家人通話后于周二安靜的離開人世。

Bennett 先生完成豬心臟移植的新聞仿佛就發(fā)生在昨天。第一次：豬心移植到了人身上！從移植，到死亡，還不太到兩個(gè)月。

兩個(gè)月的生命，在漫長(zhǎng)的歲月面前顯得很短暫。費(fèi)時(shí)費(fèi)力的手術(shù)，并沒(méi)有一個(gè)讓世人震驚的生命延續(xù)，是豬心臟手術(shù)移植人類失敗了嗎？

縱觀歷史，這是一次偉大的成功

具體死因未公布，但有較大的概率是死于移植術(shù)后排斥反應(yīng)。「豬心移植」新聞報(bào)道之后，在專業(yè)人士看來(lái)，就有后續(xù)排斥反應(yīng)的隱憂。

豬心臟針對(duì)超急性排斥反應(yīng)和豬基因組中潛伏的病毒進(jìn)行了基因敲除，同時(shí)導(dǎo)入了部分人類基因。 但是引起急性免疫排斥和慢性排斥反應(yīng)的基因靶點(diǎn)尚未做處理。 所以發(fā)生器官排斥是理論上的必然，只是時(shí)間問(wèn)題。

結(jié)果也確實(shí)如預(yù)想中那樣并不美好，但當(dāng)我們回顧歷史，就不難發(fā)現(xiàn)這次基因編輯豬心臟移植手術(shù)的巨大進(jìn)步。

1984 年 10 月 14 日早上 6 點(diǎn) 55 分，F(xiàn)ae 女嬰出生。但是這個(gè)可憐的孩子卻患有嚴(yán)重的先天性心臟病，在當(dāng)時(shí)別無(wú)他法。為了嘗試挽救生命，醫(yī)生和她的父母決定嘗試為她移植一顆狒狒的心臟。

這個(gè)想法看似瘋狂，但確實(shí)有一定的理論依據(jù)。狒狒的心臟和新生兒心臟大小接近，功率和能耗更接近患者需求。而且新生兒免疫系統(tǒng)尚不完善，可能會(huì)對(duì)異種生物的心臟有更好的耐受性。

10 月 26 日，手術(shù)完成，一顆狒狒的心臟取代了她自己衰竭的心臟。這一新聞當(dāng)時(shí)在全球引起高度關(guān)注，F(xiàn)ae 女嬰與病魔斗爭(zhēng)的每一天都在被爭(zhēng)相報(bào)道。術(shù)后兩周時(shí)，她已經(jīng)創(chuàng)造了異種動(dòng)物心臟人體移植的存活記錄。一切似乎都很順利。

然而，排斥反應(yīng)還是突如其來(lái)發(fā)生了。更大劑量的免疫抑制劑讓心臟勉強(qiáng)活了下來(lái)，卻摧毀了孩子稚嫩的腎臟，最終腎衰竭加上免疫排斥，F(xiàn)ae 女嬰的生命定格在術(shù)后第 21 天。

從 21 天，到 2 個(gè)月，從相對(duì)免疫排斥小的新生兒，到免疫成熟的成年人，人類在異種器官移植方面，已經(jīng)取得了艱難的進(jìn)步。

是 Bannett 唯一的生命挽救手段

豬心臟移植，很可能是 Bennett 的唯一機(jī)會(huì)。

在同意接受移植手術(shù)之前，他已經(jīng)充分了解了手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。在接受手術(shù)前的六個(gè)多星期，他因?yàn)槲＜吧�命的心律失常入院，只能通過(guò)體外膜氧合(ECMO)的心肺搭橋機(jī)維持生命。除了不在常規(guī)的移植等待名單上，他還因嚴(yán)重心律失常被認(rèn)為不符合使用人工心臟泵的條件。

圖片來(lái)源：mdpi.com可以救命的人工心臟泵也用不了

他的原裝心臟已經(jīng)幾乎沒(méi)有功能，而且已經(jīng)完全沒(méi)有了生理性心臟節(jié)律，甚至需要使用 ECMO 進(jìn)行人工氧合。

要么一輩子連接在 ECMO 上，要么就是接受豬心臟移植。

拋開花費(fèi)不談，ECMO 本身使用時(shí)間長(zhǎng)了也可能出現(xiàn)兇險(xiǎn)的感染、凝血功能紊亂。

在充分了解了這些以后，他自己也說(shuō)：要么死，要么做（豬心臟）移植。這是「黑暗中的一槍」。

多出的這兩個(gè)月生命，雖然沒(méi)有回到家中，但 Bennett 先生有了與家人交流的時(shí)光，可以下地走路，與家人一起吃飯，還愉快的觀看了超級(jí)碗直播。

圖片來(lái)源：dicardiology.com術(shù)后恢復(fù)中的 Bennett 和他的醫(yī)生

對(duì)于他來(lái)說(shuō)，這個(gè)不得不的選擇或許減少了生命的遺憾。

豬心臟移植，凝結(jié)著人類的不懈努力

雖然選擇是不得不進(jìn)行的，但豬心臟移植在今天并不是草率的，與 40 年前的勇敢嘗試比起來(lái)，背后有了更深的理論基礎(chǔ)和技術(shù)進(jìn)步。

基因編輯，是讓豬心臟等異種器官移植得以成功的基礎(chǔ)。

通過(guò)基因編輯，可以讓豬心臟更加「接近」于人類心臟，以避開盡可能多的排斥反應(yīng)，順利長(zhǎng)期存活下來(lái)。

第一步，敲除超急性排斥靶點(diǎn)。

跟進(jìn)目前披露的一些信息來(lái)看，這顆基因編輯的豬心臟應(yīng)該至少敲除了 α-gal（α-半乳糖苷酶）基因，這是引起超急性排斥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。

其他有可能敲除的還包括 CMAH 基因、β4GalNT2 基因、ASGR1基因等，它們所表達(dá)的蛋白，可能迅速被受體的免疫細(xì)胞識(shí)別并攻擊，引起反應(yīng)危及受體生命。

第二步，敲除潛伏的病毒相關(guān)基因。

比如豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒（PERV）類似于 HIV 病毒，它會(huì)將自己的遺傳信息轉(zhuǎn)化為 DNA，整合到受體的基因中，實(shí)現(xiàn)永久性的潛伏。一旦條件允許，這段基因就會(huì)開始轉(zhuǎn)錄、翻譯，最后包裝成成品病毒，感染受體使其患病。跟 HIV 感染一樣無(wú)法完全治愈。

感謝楊璐菡博士的工作，自 2015 年起通過(guò)「基因剪刀」，CRISPR-Cas 9 技術(shù)可以越來(lái)越成熟、完全地剪掉豬基因中的前病毒。

圖片來(lái)源：中國(guó)青年報(bào)畢業(yè)于北京大學(xué)的「基因剪刀手」楊璐菡博士

第三步，引入部分人類基因。

一些人類基因也可以導(dǎo)入基因編輯動(dòng)物的基因組中，例如人 CD55 、人 CD59，這兩個(gè)都是重要的人補(bǔ)體抑制因子，這種因子可以理解為天然的抑制免疫調(diào)節(jié)劑，可減少超急性排斥反應(yīng)和炎性反應(yīng)的發(fā)生，保護(hù)異種移植組織器官。

以上就是目前已經(jīng)成熟并且披露過(guò)的用于異種器官移植的技術(shù)進(jìn)步。

不過(guò)，排斥反應(yīng)除了超急性，還有急性和慢性，其中急性主要是人類同種器官移植排斥反應(yīng)相關(guān)的 ABO 血型和 HLA 復(fù)合體介導(dǎo)的，要解決這些，涉及到的基因位點(diǎn)就更多了，并且還有不確定性。

這次的豬心臟移植是不是用到了其他基因編輯技術(shù)還有待后續(xù)公布。

不可否認(rèn)的是，這次嘗試，又朝著實(shí)用化基因編輯動(dòng)物器官人體移植的目標(biāo)，跨進(jìn)了一大步，我們這一代人大概率是要見(jiàn)證這個(gè)技術(shù)實(shí)現(xiàn)實(shí)用化的。

只是我們還要對(duì)這種進(jìn)步抱有審慎的態(tài)度，等待很多技術(shù)細(xì)節(jié)的公布，比如最重要的幾點(diǎn)：

患者直接死因是什么？感染？排斥？藥物引起的器官衰竭？

編輯的基因都有哪些？分別負(fù)責(zé)什么功能？

患者機(jī)體對(duì)異種器官的免疫攻擊有多嚴(yán)重？

這些謎題解開將寄希望于幾個(gè)月后學(xué)術(shù)期刊上的嚴(yán)肅報(bào)道�；蛟S會(huì)有尸檢、心臟組織切片檢查、免疫學(xué)檢查和詳細(xì)的病史信息。搞清楚了它們，才能知道這一步到底向前邁了多遠(yuǎn)。

不止豬心臟移植這一招

選擇豬心臟進(jìn)行移植，歸根結(jié)底是為了解決供體器官不足的情況。除了目前試驗(yàn)性的這基因編輯豬心臟之外，還有哪些方法呢？

一、嵌合體動(dòng)物技術(shù)

嵌合體動(dòng)物技術(shù)，即所謂的「奇美拉」。

與對(duì)豬的多種基因進(jìn)行編輯，取得基因編輯的豬器官不同，奇美拉的大體思路是對(duì)豬的受精卵進(jìn)行基因編輯，使其無(wú)法長(zhǎng)出某個(gè)器官，然后在早期胚胎階段導(dǎo)入人的干細(xì)胞，最后由人干細(xì)胞在豬的胚胎內(nèi)發(fā)育出人的器官用于移植。這個(gè)技術(shù)路線最大的阻礙是醫(yī)學(xué)倫理。

圖片來(lái)源：Juan Carlos Izpisua小鼠/大鼠嵌合體胚胎

有科學(xué)家擔(dān)心，萬(wàn)一某部分人體細(xì)胞發(fā)育成嵌合體的大腦，那么嵌合體會(huì)不會(huì)有人的意識(shí)？未來(lái)應(yīng)該被看作是動(dòng)物，還是人？如果在這個(gè)倫理問(wèn)題上管控太松，未來(lái)可能會(huì)有我們無(wú)法預(yù)知的，更加棘手的倫理問(wèn)題。

斯坦福大學(xué)進(jìn)行的人羊嵌合體胚胎也僅僅維持了 28 天，胚胎就被銷毀了，即便這個(gè)羊胚胎內(nèi)只有不足萬(wàn)分之一的細(xì)胞是人類細(xì)胞。

二、組織工程/生物 3D 打印

組織工程技術(shù)簡(jiǎn)言之，就是用合成或者處理過(guò)的生物材料作為支架，然后將種子細(xì)胞接種到支架上，使之形成一種類似于生物組織的復(fù)合體，用來(lái)修復(fù)組織或器官的缺損，而生物 3D 打印則是組織工程技術(shù)的進(jìn)階版本。

將具有流動(dòng)性的材料和種子細(xì)胞充分混合后，直接按照器官的空間結(jié)構(gòu)打印成具有功能的模擬器官或者組織。目前已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了腎臟、心臟、氣管、皮膚的生物 3D 打印，但這些人造器官的功能、微觀尺度的結(jié)構(gòu)還頗為差強(qiáng)人意，還有很遠(yuǎn)的路要走。

圖片來(lái)源：dovepress.com石墨烯 3D 打印組織示意圖

還有一種特殊的組織工程，就是用脫細(xì)胞器官接種種子細(xì)胞后形成器官。

比如一位患者需要心臟移植，但難以配型。則可以用不符合移植條件的人類或豬心臟進(jìn)行脫細(xì)胞處理，然后用患者干細(xì)胞擴(kuò)增后加入脫細(xì)胞器官，最終使其重新成為有功能的器官。但是目前這種技術(shù)僅能夠用于小鼠、兔子大小的動(dòng)物。因?yàn)槿说男呐K實(shí)在是太過(guò)于巨大，組織工程器官的供氧很成問(wèn)題。

致敬探索者
2020 年，中國(guó)器官移植發(fā)展基金會(huì)理事長(zhǎng)黃潔夫曾公開表示，每年因終末期器官衰竭而苦苦等待器官移植的患者約有 30 萬(wàn)人，而每年器官移植數(shù)量?jī)H約 2 萬(wàn)例，移植的缺口很大。

「器官移植目前是挽救終末期器官衰竭患者的重要醫(yī)療手段，但沒(méi)有捐獻(xiàn)就沒(méi)有移植�！�

器官移植的供體缺乏問(wèn)題在全球范圍內(nèi)都是非常嚴(yán)峻的，開發(fā)同種器官移植的替代技術(shù)可以說(shuō)是絕境中的無(wú)奈。

然而我們是這樣一群古人類的后代：當(dāng)面臨絕境時(shí)，他們選擇孤注一擲向命運(yùn)發(fā)起挑戰(zhàn)，而不是溫和地走入那良夜，如同待宰的羔羊。這種不屈不撓的勇氣和善于改造世界的智慧在我們的基因里奔流不息。

正如阿波羅登月計(jì)劃的奠基人肯尼迪曾經(jīng)說(shuō)過(guò)的：

We choose to go to the moon in this decade and do the other things, not because they are easy, but because they are hard.

請(qǐng)記住 Fae 女嬰，也請(qǐng)記住 David Bennett。豬心在他身體里跳動(dòng)的兩個(gè)月，也是他為全人類活的兩個(gè)月。

我們熟悉邁出了一小步的阿姆斯特朗，也應(yīng)該記得探索道路上的科馬洛夫和挑戰(zhàn)者號(hào)航天飛機(jī)。

向所有探索者致敬！