哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授課題組AHM：同軸3D生物打印多發(fā)性骨髓瘤模型

來源：高分子科技

近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授課題組通過同軸擠壓生物打印方法形成一個類似人骨髓的微環(huán)境、制備了體外多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）模型。該模型外部為含有骨礦物質(zhì)羥基磷灰石的外鞘，內(nèi)部則含有水凝膠內(nèi)核（圖1）。MM細(xì)胞被單獨培養(yǎng)或與能夠釋放白介素-6（IL-6)）的HS-5基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)，這些細(xì)胞在3D模型中表現(xiàn)出比2D平面培養(yǎng)更優(yōu)越的增殖功能（圖2）。Dana-Farber腫瘤研究所提供的患者來源的MM細(xì)胞可以在3D生物打印模型中維持良好的生存能力長達(dá)7天甚至更久，而在2D平面培養(yǎng)中它們在3-5天內(nèi)就會完全死亡。

圖1. MM的體內(nèi)環(huán)境和同軸生物打印高內(nèi)涵MM體外模型的示意圖。

圖2. 2D和3D系統(tǒng)中MM細(xì)胞（MM1S細(xì)胞和RPMI-8226細(xì)胞）單獨培養(yǎng)或與HS5基質(zhì)細(xì)胞共培養(yǎng)條件下的細(xì)胞增殖情況。

硼替佐米（bortezomib, BTZ）作為一線抗腫瘤藥，于2004年被引入后極大地改變了MM治療的狀況，現(xiàn)在幾乎所有骨髓瘤患者在治療過程中都會接受BTZ治療。與其他藥物相比，BTZ可以誘導(dǎo)更深的反應(yīng)，導(dǎo)致更高的反應(yīng)率，并延長新診斷MM或復(fù)發(fā)MM患者的生存時間。3D生物打印的MM模型有效重現(xiàn)了BTZ對MM細(xì)胞增殖的抑制，并篩選出最佳濃度（圖3）。

圖3. 3D單獨和共培養(yǎng)系統(tǒng)中BTZ抑制MM細(xì)胞增殖的情況。

不幸的是，BTZ也與一些毒副作用有關(guān)，如血液病、疲勞、胃腸不適和周圍神經(jīng)病變。更糟糕的是，幾乎所有的患者都會對BTZ產(chǎn)生耐藥性。因此，為了改善MM的治療，必須對BTZ的耐藥性進(jìn)行表征、研究并最終解決。托珠單抗（Tocilizumab， TOC）是一種重組人源化抗IL-6受體（IL-6R），研究人員通過TOC抑制IL-6R與IL-6的結(jié)合，從而增強(qiáng)BTZ對3D模型培養(yǎng)的MM細(xì)胞的化療敏感性（圖4）。

圖4. 3D模型中TOC抑制MM細(xì)胞聚集，增強(qiáng)BTZ療效。

綜上所述，研究人員制備了一個3D生物打印的MM模型，模擬了人骨髓的一些特性，以促進(jìn)被封裝的MM細(xì)胞的生長和增殖，同時在此模型中聯(lián)用BTZ和TOC抑制骨髓瘤細(xì)胞的增殖，為未來的MM建模、藥物開發(fā)和個性化治療提供了新的見解。

該研究成果以“A 3D-Bioprinted Multiple MyelomaModel”為題發(fā)表在Advanced Healthcare Materials上。哈佛醫(yī)學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士吳狄，哈佛醫(yī)學(xué)院/上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院聯(lián)合培養(yǎng)博士王棕逸，哈佛醫(yī)學(xué)院/華西醫(yī)院聯(lián)合培養(yǎng)博士李軍以及Dana-Farber腫瘤研究所宋燕博士為論文的共同第一作者。通訊作者為哈佛醫(yī)學(xué)院Y. Shrike Zhang教授，哈佛大學(xué)Dana-Farber腫瘤研究所Kenneth C. Anderson教授和Dharminder Chauhan教授為共同通訊作者。論文的其他作者還包括哈佛醫(yī)學(xué)院Manuel Everardo Mondragon Perez、王子萱、曹霞教授、曹長靚博士和Sushila Maharjan博士后。

論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adhm.202100884

作者簡介：

Y. Shrike Zhang：博士，美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授，2013年于Georgia Institute of Technology生物醫(yī)學(xué)工程系取得博士學(xué)位。研究領(lǐng)域包括生物打印及器官芯片的平臺搭建與應(yīng)用研究，在相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表研究論文及綜述250余篇，包括以第一或通訊作者發(fā)表的PNAS、Science、Nat. Rev. Mater.、Nat. Rev. Nephrol.、Nat. Rev. Methods Primers、Appl. Phys. Rev.、Nat. Commun.、Matter、Adv. Mater.、ACSNano、Angew. Chem. Int. Ed.、Biomaterials等，其中超過45篇封面文章；研究成果曾被BBC、Fox News、The Boston Globe/STAT News、Science Daily、Technology Networks、IEEE Spectrum、C&EN等報道。擔(dān)任20余本雜志的主編、副主編或編委，曾獲得多種國際和地區(qū)性獎項40余項。

課題組網(wǎng)頁：https://shrikezhang.com/