Advanced Science長(zhǎng)篇綜述：器官模型的3D打印-進(jìn)展與挑戰(zhàn)

來源： EngineeringForLife

在臨床上許多疾病的治療中，更好地對(duì)疾病進(jìn)行模擬和重構(gòu)需求很大。近年來，器官模型作為一種可以復(fù)現(xiàn)人體各個(gè)器官?gòu)?fù)雜解剖結(jié)構(gòu)的物理模型，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷和疾病治療中發(fā)揮了越來越重要的輔助作用，可用于幫助術(shù)前規(guī)劃、模擬手術(shù)訓(xùn)練、術(shù)中導(dǎo)航、醫(yī)學(xué)教育和醫(yī)患溝通等。3D打印則是一種新興且快速發(fā)展的多功能制造技術(shù)，可以有效解決傳統(tǒng)方法難以制造復(fù)雜結(jié)構(gòu)的局限性，是制造個(gè)性化器官模型的理想方法。然而，3D打印的器官模型在當(dāng)今臨床上的應(yīng)用仍處于小規(guī)模的階段，主要面臨制造成本高、3D打印材料的性能不佳，以及模型的準(zhǔn)確度不能滿足使用需求等挑戰(zhàn)。

針對(duì)3D打印器官模型的上述挑戰(zhàn)和進(jìn)展，EFL（Engineering for Life）團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊發(fā)表題為“3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges”這一主題綜述，碩士生金鐘博宇為第一作者，無錫兒童醫(yī)院的張愛國(guó)醫(yī)生和賀永教授為共同通訊作者。

本綜述主要聚焦于三點(diǎn)：
1）在不同的應(yīng)用場(chǎng)景中器官模型有哪些特點(diǎn)和要求？
2）如何針對(duì)不同應(yīng)用來選擇合適的3D打印方法和材料？
3）如何降低器官模型的成本，使器官模型可以更簡(jiǎn)單方便地制造？

此外還回顧了用于打印器官模型的主流3D打印技術(shù)，分類梳理并詳細(xì)介紹了當(dāng)今用于制造器官模型的“直接3D打印方法”和“間接3D打印方法”，重點(diǎn)立足于每種方法中對(duì)打印技術(shù)和材料的選擇。針對(duì)人體不同部位的主要器官，系統(tǒng)總結(jié)了3D打印器官模型在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展，并討論了3D打印器官模型的當(dāng)前瓶頸和未來發(fā)展趨勢(shì)。

圖1 器官模型的特點(diǎn)、用途及其與組織模型的區(qū)別

1. 制造器官模型的主流3D打印技術(shù)簡(jiǎn)介
3D打印技術(shù)是一種將計(jì)算機(jī)中的模型數(shù)據(jù)通過逐層疊加的方式制造成三維實(shí)物的快速制造方法�？紤]到不同3D技術(shù)的原理、材料、性能和成本等影響因素，在器官模型制造中最常用的技術(shù)有五種：光固化打�。⊿LA、DLP）、擠出打�。‵DM、DIW）、噴墨打�。↖nkjetPrinting）、激光熔融燒結(jié)打�。⊿LS）、粘合劑噴射打�。˙J）。每種技術(shù)都有其不同的原理和可用于打印的材料。本綜述詳細(xì)介紹了上述打印方法的原理和材料、打印速度和精度、成本和優(yōu)缺點(diǎn)等特點(diǎn)，為選擇合適的打印方法提供指南。

圖2 制造器官模型使用的主流3D打印技術(shù)

2. 器官模型的3D打印制造流程及方法分類
2.1 器官模型3D打印制造流程
3D打印是一種功能強(qiáng)大的制造技術(shù)，但它不能憑空制造，而是要依賴于計(jì)算機(jī)中合適的CAD數(shù)據(jù)。器官模型的CAD數(shù)據(jù)首先通過醫(yī)學(xué)成像得到原始數(shù)據(jù)（DICOM圖像），常用的醫(yī)學(xué)成像方式為CT（電子計(jì)算機(jī)斷層掃描）和MRI（磁共振成像）。原始數(shù)據(jù)通過一系列圖像處理和建模過程可轉(zhuǎn)化為三維數(shù)字模型，然后可用于3D打印。3D打印得到的模型往往還需要后處理才能使用。

因此，3D打印器官模型的流程可以總結(jié)四步：醫(yī)學(xué)成像——圖像處理——3D打印——后處理。

圖3 3D打印器官模型的制造流程及主要方法

2.2 器官模型制造方法
通過3D打印直接打印出完整的器官模型是最理想的方式，但往往面臨兩個(gè)問題：（1）一些器官模型本身的復(fù)雜結(jié)構(gòu)難以直接被3D打��；（2）一些用于制造模型的材料的物理特性不足以直接用于3D打印。因此，“讓3D打印在制造器官模型的一部分流程中發(fā)揮作用”成為了另一種重要的解決手段。本綜述將上述方法分別定義為“直接3D打印方法”和“間接3D打印方法”，并對(duì)兩種方法進(jìn)行了詳細(xì)歸納和介紹。

直接3D打印方法使用3D打印機(jī)直接打印出器官模型本身。受限于3D打印機(jī)的打印空間，當(dāng)模型體積較大時(shí)應(yīng)分為幾個(gè)部分打印并組裝在一起。

直接方法種最常用的技術(shù)是噴墨打印、擠出打印和光固化打印，目前已有許多商業(yè)打印設(shè)備和材料可實(shí)現(xiàn)多材料、多色彩和多硬度打印復(fù)雜結(jié)構(gòu)，但往往價(jià)格較昂貴。擠出打印的成本較低，但FDM技術(shù)主要用于制造精度要求較低的模型，DIW技術(shù)擁有強(qiáng)大的打印軟材料的能力，但依賴于對(duì)材料體系的人為改進(jìn)。

直接3D打印方法的特點(diǎn)是簡(jiǎn)單方便，工作流程少，幾乎適合于制造任意結(jié)構(gòu)的器官模型，相對(duì)來說打印具有復(fù)雜分支的各類管狀和流道結(jié)構(gòu)是其主要優(yōu)勢(shì)，在未來更廣泛的應(yīng)用中仍需不斷尋找降低成本的辦法。

間接3D打印方法使用3D打印來制造相關(guān)零件，但不直接打印器官模型本身。主要分為“3D打印模具方法”和“3D打印犧牲結(jié)構(gòu)方法”。前者通過3D打印模具來澆注液態(tài)軟材料并固化，脫模得到器官模型；后者通過3D打印復(fù)雜的犧牲結(jié)構(gòu)，涂覆液態(tài)軟材料并固化，再除去犧牲材料得到中空結(jié)構(gòu)。

間接方法的使用，使得制造器官模型的可選材料類型大大增加，讓器官模型的物理特性更加接近真實(shí)的器官組織。

間接方法中常用的3D打印技術(shù)包括擠出打印、光固化打印、激光熔融燒結(jié)打印和粘合劑噴射打印，對(duì)打印材料沒有額外要求，而常用的澆注材料包括硅膠、PDMS、聚氨酯、瓊脂糖凝膠、PVA和PHY水凝膠等許多柔軟材料。

間接3D打印方法的特點(diǎn)是3D打印機(jī)和材料成本較低，但是工作流程更復(fù)雜，有大量的人工操作步驟。間接方法適合用于制造柔性的塊狀結(jié)構(gòu)，例如腎臟和肝臟的實(shí)質(zhì)。

圖4 制造器官模型的直接3D打印方法和間接3D打印方法

除了對(duì)直接和間接方法的分別使用外，兩種方法組合使用也是提高效率和成本效益的有效有段。但對(duì)不同模型、不同流程選用的方法是非常個(gè)性化的，總的來說應(yīng)綜合考慮以下因素：不同3D打印技術(shù)的精度、打印材料（材料顏色、質(zhì)感、硬度、可打印性、可鑄造性等）、打印時(shí)間、打印費(fèi)用。最終決定“讓3D打印在器官模型制造的哪些方面發(fā)揮作用”。

最后，后處理的操作則主要包括表面處理（打磨、拋光）、上色（用不同顏色突出不同的結(jié)構(gòu)）、組裝，此外，一些材料對(duì)儲(chǔ)存有特別的要求，而若器官模型需要被帶入手術(shù)室使用，則應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的消毒。

圖5 器官模型的分類和要求

器官模型可以實(shí)現(xiàn)許多功能，但不同功能的模型在3D打印流程上也有很大的差別，只有明確不同的要求才能選擇合適的制造方法。為此，本綜述將器官模型分為三類：
（1）僅供視覺交互的模型，主要復(fù)制特定器官的外形和解剖結(jié)構(gòu)，而不模擬組織的物理性能。人們通過觀看這些模型來提高對(duì)器官結(jié)構(gòu)的理解。
（2）模擬操作的模型，主要用于供外科醫(yī)生模擬手術(shù)操作和訓(xùn)練，或者用于術(shù)前規(guī)劃、術(shù)中導(dǎo)航，不僅需要還原解剖結(jié)構(gòu)，而且需要接近真實(shí)組織給人的“感覺”。
（3）用于實(shí)驗(yàn)的模型：主要用于進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)或測(cè)試設(shè)備和器械，例如血流動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)。模型往往會(huì)被接入其他設(shè)備，輸入電能、流體或植入特定植入物，來進(jìn)行那些難以直接在人體內(nèi)實(shí)施的實(shí)驗(yàn)，模擬真實(shí)器官在實(shí)驗(yàn)條件下的情況。

3. 3D打印器官模型的應(yīng)用
3D打印使得人們?cè)絹碓饺菀椎貙⒏鞣N器官的醫(yī)學(xué)圖像變成實(shí)物模型。器官模型不僅在各類外科手術(shù)過程中發(fā)揮作用，而且在手術(shù)之外的醫(yī)患溝通和醫(yī)學(xué)教育中也提供了重要的幫助。本綜述介紹了3D打印器官模型在神經(jīng)外科、心血管、胸腔和氣管、腹部和泌尿、顱頜面和骨骼肌肉方面的臨床應(yīng)用，并指出了器官模型在這些應(yīng)用中的重要性。

圖6 3D打印器官模型的應(yīng)用

圖7 在神經(jīng)外科的應(yīng)用

圖8 在心血管方面的應(yīng)用

圖9 在胸腔和氣管方面的應(yīng)用

圖10 在泌尿方面的應(yīng)用

圖11 在腹部器官方面的應(yīng)用

圖12 在顱頜面和骨骼肌肉方面的應(yīng)用

4. 討論和展望
把器官模型做的越來越“像”真實(shí)的器官組織是一個(gè)重要的發(fā)展方向，但器官模型的發(fā)展遠(yuǎn)不局限于此。并不是越像真實(shí)器官的模型就是越好的模型，而應(yīng)立足于應(yīng)用，對(duì)于更大規(guī)模的臨床應(yīng)用來說，低成本、快速、方便地制造器官模型將是同等重要的。在器官模型的功能上則可以不斷拓展，實(shí)現(xiàn)百花齊放。

此外，器官模型的未來發(fā)展還將體現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
（1）功能拓展——從“靜態(tài)”到“動(dòng)態(tài)”。目前的大多數(shù)器官模型是靜態(tài)的，一些動(dòng)態(tài)的模型往往出現(xiàn)在以流動(dòng)生理學(xué)研究為例的相關(guān)實(shí)驗(yàn)中。讓器官模型從“不可動(dòng)”到“可動(dòng)”將是一個(gè)值得研究的方向。與之相關(guān)的有許多值得關(guān)注的概念，包括3D打印軟材料、柔性電子、軟機(jī)器人，以及4D打印。這些技術(shù)應(yīng)用于器官模型將從結(jié)構(gòu)變化的維度對(duì)模型的動(dòng)態(tài)功能進(jìn)一步拓展。

（2）應(yīng)用拓展——從“小規(guī)�！钡健按笠�(guī)模”。如何使器官模型更便于在醫(yī)療環(huán)境中制造和應(yīng)用，這需要解決兩方面的問題，一是器官模型在哪制造，二是如何使器官模型的制造成本更低。直接在醫(yī)院中建立器官模型制造的一個(gè)由醫(yī)生和工程師小型工作室是很有幫助的，而未來3D打印技術(shù)的進(jìn)步也將不斷降低使用門檻和成本。此外，目前還缺乏大量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證器官模型的效果，若更多的器官模型在醫(yī)療環(huán)境下被方便地制造，就可以促進(jìn)對(duì)器官模型應(yīng)用效果的進(jìn)一步驗(yàn)證，完善器官模型從圖像到3D打印到應(yīng)用效果的全周期研究。

（3）概念拓展——從“形似”到“神似”。人類經(jīng)過數(shù)萬年的進(jìn)化，發(fā)展成了如今具有各種巧奪天工的結(jié)構(gòu)的器官，而人們?yōu)榱恕澳７隆边@些器官所作的努力，形成了如今的許多研究領(lǐng)域，包括生物3D打印、組織工程和器官芯片，還有仿生材料和結(jié)構(gòu)的3D打印，而這些都是與器官模型3D打相近的領(lǐng)域，只是區(qū)別在于是否使用了細(xì)胞。這些領(lǐng)域可以相互促進(jìn)、共同發(fā)展。在更長(zhǎng)遠(yuǎn)的未來中，3D打印技術(shù)的創(chuàng)新將不斷為生物3D打印拓展可能性，而物理器官模型和體外組織模型的相互促進(jìn)作用將更顯著。具有完整器官功能的生物制造人工器官將是這些領(lǐng)域融合發(fā)展的終極體現(xiàn)，雖然還任重道遠(yuǎn)，但這就是器官模型從形似（與真實(shí)器官具有一樣的物理上的形狀）到神似（與真實(shí)器官具有一樣的生物學(xué)功能）的必經(jīng)之路。

圖13 3D打印器官模型未來發(fā)展趨勢(shì)

參考文獻(xiàn)

Zhongboyu Jin, Yuanrong Li, Kang Yu, Linxiang Liu, Jianzhong Fu, Xinhua Yao, Aiguo Zhang, Yong He. 3D Printing of Physical Organ Models: Recent Developments and Challenges. Advanced Science. （https://doi.org/10.1002/advs.202101394）