全球第2款3D打印藥物！三迭紀(jì)產(chǎn)品獲美國FDA新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)

來源: 醫(yī)藥魔方

2021年1月，南京三迭紀(jì)醫(yī)藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱“三迭紀(jì)”）宣布公司首個(gè)3D打印藥物產(chǎn)品T19獲得美國FDA的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)(IND)。該產(chǎn)品是全球第二款向美國FDA遞交IND的3D打印藥物產(chǎn)品，也是中國首個(gè)進(jìn)入注冊(cè)申報(bào)階段的3D打印藥物產(chǎn)品。

T19是三迭紀(jì)自主設(shè)計(jì)開發(fā)的具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的3D打印藥物。該產(chǎn)品根據(jù)時(shí)辰治療學(xué)原理，針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的晝夜節(jié)律進(jìn)行設(shè)計(jì)。患者睡前服用T19，血液中的藥物濃度在疼痛、關(guān)節(jié)僵硬及功能障礙等疾病癥狀最嚴(yán)重的早晨達(dá)峰，并維持其日間血藥濃度，從而取得最佳的藥物治療效果。這樣的產(chǎn)品設(shè)計(jì)需要實(shí)現(xiàn)富有挑戰(zhàn)的藥物動(dòng)力學(xué)曲線，T19采用熱熔擠出沉積（Melt Extrusion Deposition, MEDTM）3D打印技術(shù)，通過藥片三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，達(dá)到對(duì)藥物組合釋放的精準(zhǔn)控制，從而在人體實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥物動(dòng)力學(xué)曲線。

△熱熔擠出沉積（MEDTM）3D打印技術(shù)，圖源：三迭紀(jì)

T19在FDA通過505(b)(2)的路徑進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，計(jì)劃今年在中國申請(qǐng)改良型新藥的臨床試驗(yàn)，而后在日本、歐洲等主要市場(chǎng)國家進(jìn)行注冊(cè)申報(bào)，預(yù)計(jì)2023年首先在美國獲批。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在美國、中國等主要市場(chǎng)國家均有著巨大的臨床和市場(chǎng)需求，到2025年預(yù)計(jì)全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到307億美元（CAGR 4.5%）。T19獨(dú)特的時(shí)辰治療優(yōu)勢(shì)將為患者提供更好的臨床用藥選擇，全球知名醫(yī)藥市場(chǎng)情報(bào)咨詢公司預(yù)測(cè)，T19上市后在中美兩國的年銷售額將達(dá)到3.5-4億美元。

T19所使用的MEDTM 3D打印技術(shù)為三迭紀(jì)全球首創(chuàng)，該技術(shù)是一種具有普適性的固體制劑開發(fā)和生產(chǎn)新技術(shù)。3D打印起源于20世紀(jì)80年代，是一種以數(shù)字模型文件為基礎(chǔ)，通過對(duì)材料進(jìn)行逐層疊加的方式來構(gòu)造物體的增材制造技術(shù)。1996年6月，美國麻省理工學(xué)院（MIT）的Michael Cima教授首次報(bào)道3D打印技術(shù)可應(yīng)用于制藥領(lǐng)域[1]。之后，3D打印技術(shù)以其在產(chǎn)品設(shè)計(jì)復(fù)雜度、個(gè)性化給藥和按需制造幾個(gè)方面相比傳統(tǒng)制劑技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，吸引了不少藥物公司和研究機(jī)構(gòu)對(duì)此進(jìn)行探索。2015年7月31日，由美國Aprecia公司使用藥物粉末粘結(jié)技術(shù)ZipDose開發(fā)的第一款3D打印藥物產(chǎn)品Spritam獲得FDA批準(zhǔn)，該產(chǎn)品的獲批標(biāo)志著一種新的制藥技術(shù)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。

三迭紀(jì)的MEDTM 3D打印技術(shù)是一種獨(dú)創(chuàng)的全新制藥工藝，不同于市面上已有的3D打印技術(shù)，它根據(jù)藥用輔料的特征為藥物領(lǐng)域的應(yīng)用量身定制。MEDTM 3D打印可直接將粉末狀的原輔料軟化或熔化成可流動(dòng)的半固體，再以高精度擠出，最后層層打印成型，制備成預(yù)先設(shè)計(jì)的三維結(jié)構(gòu)藥物制劑。目前全球3D打印藥物領(lǐng)域活躍的公司和機(jī)構(gòu)中，只有Aprecia和三迭紀(jì)先后進(jìn)入了產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)階段，Spritam和T19兩款產(chǎn)品各代表一種3D打印制藥的技術(shù)方向。

圍繞MEDTM3D打印技術(shù)，三迭紀(jì)建立了從藥物劑型設(shè)計(jì)、開發(fā)方法，到智能制造全鏈條的技術(shù)平臺(tái)，這樣一種新興技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)固體制劑的開發(fā)和生產(chǎn)方式。

傳統(tǒng)制劑技術(shù)大多數(shù)通過混合或者包衣來控制藥物和輔料在藥物產(chǎn)品中的分布，因此不具備良好的微觀精確控制與空間設(shè)計(jì)能力，并且難以實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的組合型調(diào)控釋放。MEDTM 3D打印技術(shù)通過獨(dú)特的藥物制劑內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可實(shí)現(xiàn)藥物釋放時(shí)間、部位、速率及模式的精準(zhǔn)控制，比如零級(jí)釋放、延遲釋放、脈沖釋放、結(jié)腸遞送、胃滯留等，這些藥物釋放方式還可以進(jìn)行靈活組合，便捷地實(shí)現(xiàn)藥物復(fù)方。

這種對(duì)于藥物釋放或釋放動(dòng)力學(xué)組合的精準(zhǔn)控制技術(shù)，使得三迭紀(jì)可以通過改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)開發(fā)更具臨床價(jià)值的產(chǎn)品，尤其對(duì)于臨床上根據(jù)疾病機(jī)制和藥物作用原理需要復(fù)雜的程序化控制釋放才能達(dá)到更好療效的藥物，如T19，MEDTM 3D打印技術(shù)為這類產(chǎn)品的誕生提供了全新的思路和手段。

基于劑型設(shè)計(jì)的模型計(jì)算和3D打印數(shù)字化生產(chǎn)技術(shù)，三迭紀(jì)建立了全新的數(shù)字化制劑開發(fā)方法，稱為“3D打印劑型源于設(shè)計(jì)（3D Printing Formulation by Design, 3DFbD®）”。首先，從尚未被滿足的臨床需求出發(fā)設(shè)計(jì)藥物釋放的目標(biāo)，然后從三迭紀(jì)劑型和材料數(shù)據(jù)庫中選擇合適的劑型結(jié)構(gòu)和處方配比，快速打印原型，再通過溶出結(jié)果和目標(biāo)釋放曲線的比對(duì)，對(duì)劑型和處方進(jìn)行校準(zhǔn)，從而快速實(shí)現(xiàn)最優(yōu)效的藥時(shí)曲線。這變革了傳統(tǒng)的長(zhǎng)周期試錯(cuò)型的制劑開發(fā)方式，從而大幅提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率，降低開發(fā)時(shí)間和成本。

與IT行業(yè)技術(shù)的日新月異相比，半個(gè)多世紀(jì)以來制藥行業(yè)的發(fā)展十分緩慢。前美國FDA藥品評(píng)價(jià)與研究中心（CDER）負(fù)責(zé)人、即將接任FDA代理局長(zhǎng)的Janet Woodcock在2011年10月美國藥學(xué)科學(xué)家協(xié)會(huì)（AAPS）年會(huì)上所說，“當(dāng)上個(gè)世紀(jì)50年代的制藥專家走入今天的制劑生產(chǎn)車間，仍然會(huì)對(duì)當(dāng)今的制藥設(shè)備和工藝倍感熟悉�？梢灶A(yù)測(cè)，接下來的25年，目前的制藥技術(shù)將被靈活和高效的連續(xù)化生產(chǎn)和現(xiàn)代化制造技術(shù)取代。” 2017年1月，美國FDA發(fā)表綜述，認(rèn)為3D打印是一種代表未來的新興制藥技術(shù)[2]。2019年3月，中國CDE也發(fā)表綜述，展望3D打印將加速個(gè)性化、智能化給藥時(shí)代的到來[3]。

和傳統(tǒng)制劑需要很多工序、復(fù)雜流程、大量設(shè)備、人工監(jiān)管的生產(chǎn)過程相比，MEDTM 3D打印是一種簡(jiǎn)潔的連續(xù)化、智能化生產(chǎn)技術(shù)，進(jìn)料、混勻、3D打印和包裝4個(gè)步驟全自動(dòng)完成，整個(gè)生產(chǎn)由數(shù)據(jù)采集與監(jiān)視控制系統(tǒng)（SCADA）控制，配合過程分析技術(shù)（PAT），可以對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體和終產(chǎn)品進(jìn)行全過程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)和生產(chǎn)反饋控制，能夠提高藥物產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本，也便于法規(guī)監(jiān)管。2020年4月，MEDTM 3D打印技術(shù)在美國FDA新興技術(shù)組（Emerging Technology Team, ETT）立項(xiàng)，ETT認(rèn)為這是一種全新的調(diào)控釋放的口服固體制劑生產(chǎn)手段，也高度認(rèn)可這種全自動(dòng)的集成PAT和反饋控制的工藝創(chuàng)新。

應(yīng)用MEDTM3D打印技術(shù)，三迭紀(jì)開啟了制劑開發(fā)與智能制藥的新篇章。通過全新的劑型設(shè)計(jì)提高藥物產(chǎn)品的有效性與安全性，通過智能的連續(xù)化生產(chǎn)方式提高藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，無論是患者、藥企、還是監(jiān)管部門，都可從這項(xiàng)新興技術(shù)中獲益。

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人和首席執(zhí)行官成森平博士表示：“藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)肩負(fù)著共同的使命，即為患者提供有效、安全的藥物產(chǎn)品。三迭紀(jì)開發(fā)MEDTM 3D打印這樣一種創(chuàng)新技術(shù)，致力于提高制劑開發(fā)效率，提升藥物產(chǎn)品效果，并保障送到患者手中每一片藥品的質(zhì)量。T19的新藥臨床試驗(yàn)獲批是MEDTM 3D打印技術(shù)開發(fā)和應(yīng)用的重要里程碑，標(biāo)志著公司從技術(shù)開發(fā)期成功邁入了產(chǎn)品開發(fā)期，在這個(gè)時(shí)期，我們將通過自研產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)和臨床研究，以及通過技術(shù)平臺(tái)與其他藥企合作開發(fā)新藥，把新技術(shù)轉(zhuǎn)化為高臨床價(jià)值的藥物產(chǎn)品。我們期待三迭紀(jì)探索出一條真正原創(chuàng)技術(shù)公司的發(fā)展之路，成長(zhǎng)為具有全球影響力的跨國藥企，這是我們這一代歸國創(chuàng)業(yè)醫(yī)藥人共同追求的目標(biāo)�！�

三迭紀(jì)聯(lián)合創(chuàng)始人和首席科學(xué)官李霄凌博士表示：“過去50年中，全球?qū)χ苿┬袠I(yè)影響最大的公司是美國的Alza，在當(dāng)時(shí)的時(shí)代背景下，他們將工程學(xué)、物理學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科的理論轉(zhuǎn)化為各種載藥技術(shù)和創(chuàng)新制劑產(chǎn)品，從透皮劑到滲透泵，從植入劑到脂質(zhì)體，這些原創(chuàng)的載藥系統(tǒng)極大拓展了藥物分子的療效，它和大型藥企合作開發(fā)藥物產(chǎn)品，通過技術(shù)許可獲得了商業(yè)的成功。我們覺得，三迭紀(jì)有著Alza類似的時(shí)代機(jī)遇，三迭紀(jì)也將通過許可知識(shí)產(chǎn)權(quán)和制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)成為藥物3D打印領(lǐng)域的重要技術(shù)提供商。我們相信3D打印藥物技術(shù)，將成為未來制劑開發(fā)和生產(chǎn)的重要手段，三迭紀(jì)將充分發(fā)揮這一平臺(tái)技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，開發(fā)更多具有更優(yōu)臨床價(jià)值和更高產(chǎn)品質(zhì)量的藥物，同時(shí)，實(shí)現(xiàn)藥物智能制造，推動(dòng)全球制藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)代化。”

三迭紀(jì)已獲得數(shù)億元融資

「三迭紀(jì)」于2020年11月完成近億元A+輪融資。本輪融資由道彤投資領(lǐng)投，跟投方包括上海東富龍科技股份有限公司董事長(zhǎng)鄭效東及云啟資本。本輪融資所募集資金將主要用于「三迭紀(jì)」3D打印藥物產(chǎn)品開發(fā)和中美注冊(cè)申報(bào)，以及大規(guī)模產(chǎn)線的建設(shè)。

（南極熊注意到，早在2018年6月，「三迭紀(jì)」完成1億元人民幣A輪融資，由晨興創(chuàng)投領(lǐng)投 （Morningside Venture），火山石投資及華新基金共同參與投資。）

「三迭紀(jì)」的商業(yè)模式包括自主研發(fā)505(b)(2)產(chǎn)品和與藥企或生物技術(shù)公司合作進(jìn)行新化合物或者505(b)(2)產(chǎn)品的開發(fā)。

「三迭紀(jì)」的核心技術(shù)為可產(chǎn)業(yè)化的熱熔擠出沉積（MED™）3D打印技術(shù)。該技術(shù)普遍適用于固體制劑，通過藥物制劑獨(dú)特的內(nèi)部三維結(jié)構(gòu)，可實(shí)現(xiàn)藥物釋放時(shí)間、部位、速率的精準(zhǔn)控制，并實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放方式進(jìn)行靈活組合，從而提高藥物產(chǎn)品的療效，降低副作用。此外，「三迭紀(jì)」開發(fā)了劑型源于設(shè)計(jì)（3DFbD™）的制劑開發(fā)方法，用以提高藥物產(chǎn)品開發(fā)的效率和成功率。

△南極熊找到的三迭紀(jì)在專利“3D打印粉末材料用打印頭CN201620076360.4”中給出的3D打印頭示意圖

值得一提的是，「三迭紀(jì)」的MED 3D打印技術(shù)于今年4月成為了中國首家入選FDA新興技術(shù)項(xiàng)目的醫(yī)藥企業(yè)，「三迭紀(jì)」也于今年7月受美國藥典（USP）邀請(qǐng)，參與制定未來 3D打印制藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

在知識(shí)產(chǎn)權(quán)方面，「三迭紀(jì)」已擁有18個(gè)專利家族108項(xiàng)專利申請(qǐng)，全面覆蓋3D打印藥物三維結(jié)構(gòu)劑型設(shè)計(jì)、3D打印制藥設(shè)備，以及藥物產(chǎn)品開發(fā)方法，核心專利在中國、美國、歐洲、日本等全球主要醫(yī)藥市場(chǎng)國家均有布局。

「三迭紀(jì)」產(chǎn)品管線涵蓋重磅藥物、孤兒藥和復(fù)雜藥物遞送技術(shù)三類產(chǎn)品。該公司通過改變藥物的代謝動(dòng)力學(xué)開發(fā)更具臨床價(jià)值的產(chǎn)品，所使用的藥物傳遞技術(shù)保障了產(chǎn)品不易被仿制和迭代，擁有較長(zhǎng)的市場(chǎng)獨(dú)占期。