3D打印器官能否跨越技術(shù)與法規(guī)障礙，解決移植器官短缺問題？

器官移植是治療部分器官衰竭患者的手段，僅在中國，臟器衰竭患者的器官移植需求量就達(dá)到了年均30萬例。公開數(shù)據(jù)顯示，2015年，中國成功完成肝臟移植2000多例、腎移植5367例，但2015年肝臟移植需求者新增4000多人，腎臟移植需求者新增了1萬多人，供需差距進(jìn)一步擴(kuò)大，僅肝臟移植就有500多人同時(shí)在同一家醫(yī)院等待，腎臟移植有2000多人在同一家醫(yī)院等待。我國器官捐獻(xiàn)率不到百萬分之三，而一些國家已經(jīng)達(dá)到百萬分之四十。

生物3D打印技術(shù)研究的重要目標(biāo)就是通過增材制造技術(shù)和再生醫(yī)學(xué)技術(shù)實(shí)現(xiàn)組織、器官的人工培養(yǎng)，最終解決移植器官供體短缺的問題。然而，生物3D打印器官技術(shù)仍存在很多需要解決的難題，主要包括：材料、血管形成與法規(guī)。這三大因素是目前阻礙3D打印人工器官成為一種現(xiàn)實(shí)的臨床治療技術(shù)的主要障礙。

實(shí)現(xiàn)器官“定制”所面臨的難題
從中國器官移植供需的數(shù)據(jù)中可以看到，每年等待器官移植的患者數(shù)量都多于器官捐贈(zèng)的數(shù)量，所以必然有一部分患者無法及時(shí)接受器官移植，他們可能因器官衰竭而死亡。即使是那些接受了器官移植的患者，也面臨著一生接受免疫抑制治療和相關(guān)醫(yī)源性疾病的困擾。

當(dāng)器官供需存在差異時(shí)，醫(yī)療界就會(huì)思考新的技術(shù)和商業(yè)模式來滿足需求，通過3D打印與再生醫(yī)學(xué)技術(shù)制造人造器官的思路也正是在這種情況下產(chǎn)生的。

器官3D打印流程，圖片來源：european Pharmaceutical manufacturer。

從事3D打印組織、器官研究的人員或機(jī)構(gòu)不僅需要具備增材制造技術(shù)，生命科學(xué)技術(shù)，還需要建立進(jìn)行人工組織、器官制造過程的數(shù)字化質(zhì)量管理體系，還需要解決來自材料、血管化和法規(guī)的挑戰(zhàn)。

材料
根據(jù)市場(chǎng)研究，在增材制造中，控制3D打印部件的物理性質(zhì)是很重要的，例如需要嚴(yán)格控制形狀、強(qiáng)度、柔韌性、耐化學(xué)性和表面光潔度等。生物3D打印過程也是類似的，在打印中需要將細(xì)胞打印到材料基質(zhì)中，這些基質(zhì)能夠提供支撐、形狀以及組織、器官需要的機(jī)械性能。不僅如此，這些材料在打印過程中還需與細(xì)胞具有化學(xué)相容性，同樣的，在植入時(shí)也需要與人體化學(xué)相容。

生物3D打印材料也被稱為“生物墨水”。一種生物3D打印方式是使用單一生物墨水打印任何希望制造的組織或器官。但是生物學(xué)表明，細(xì)胞之間的空間對(duì)細(xì)胞生物學(xué)至關(guān)重要，因此在器官打印過程中需要大量的材料來適當(dāng)?shù)刂�撐、維持和調(diào)節(jié)組織/器官內(nèi)的細(xì)胞。

比如說，GE 醫(yī)療生命科學(xué)部門與美國西北大學(xué)進(jìn)行合作，美國西北大學(xué)的科學(xué)家發(fā)明了300多種具有不同“顏色”的生物墨水，它們被用于構(gòu)建生物組織。其中一種生物墨水為超彈性骨制造材料，該材料含有90%以上的羥基磷灰石，但除了羥基磷灰石之外，生物墨水中還含有部分粘合劑，這種粘合劑有助于實(shí)現(xiàn)彈性骨的3D打印。大多數(shù)粘合劑材料在打印過程種可以蒸發(fā)掉，或者是能夠被清洗掉，留下骨狀材料（羥基磷灰石）。

血管形成
細(xì)胞與沒有生命的零件有所不同，在3D打印過程中僅為細(xì)胞創(chuàng)造物理和化學(xué)環(huán)境是不夠的，細(xì)胞還需要生物環(huán)境。這其中最大的挑戰(zhàn)之一是如何創(chuàng)造血液供應(yīng)，從而為細(xì)胞提供氧氣并帶走廢物。在人體中，任何超過頭發(fā)寬度并缺乏血液供應(yīng)的細(xì)胞都會(huì)出現(xiàn)問題。

人體肝臟血管網(wǎng)絡(luò)示意圖

如果對(duì)天然組織進(jìn)行觀察，會(huì)發(fā)現(xiàn)血管系統(tǒng)沒有整齊地設(shè)計(jì)，而是類似于半混沌的血管網(wǎng)絡(luò)。人體的天然血管能夠提供均勻的灌注（在空間內(nèi)均勻供應(yīng)營養(yǎng)和氧氣）以及保持低流動(dòng)阻力，但是這一點(diǎn)多數(shù)人造血管床都做不到。在人工血管研究領(lǐng)域已取得了一些進(jìn)展，比如說美國高級(jí)解決方案生命科學(xué)（ASLS）的Jay Hoying 偶然發(fā)現(xiàn)了創(chuàng)建更像原生血管的方法。幾年前，他使用來自老鼠的腹部脂肪做為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ�，發(fā)現(xiàn)撕裂的小塊微血管將自發(fā)地生長新血管（血管生成），并且這些新血管將自組裝成血管床，重建半混沌天然結(jié)構(gòu)。當(dāng)他將這些血管床鋪放在不同的組織（心臟，肝臟，腎臟，神經(jīng)）時(shí)，它們會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生類似于天然身體組織中發(fā)現(xiàn)的血管床。

監(jiān)管審批
醫(yī)療監(jiān)管審批是3D打印骨科植入物所面臨的最大挑戰(zhàn)之一，同樣也是生物3D打印醫(yī)療產(chǎn)品所面臨的挑戰(zhàn)。

根據(jù)3D科學(xué)谷的市場(chǎng)研究，通常情況下，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）規(guī)定，在生產(chǎn)多件相同的醫(yī)療產(chǎn)品時(shí)應(yīng)使用相同設(shè)計(jì)方案，監(jiān)管程序需要確保的是，產(chǎn)品安全有效并且具有一致性。

然而，與T細(xì)胞療法等其他“精準(zhǔn)藥物”一樣，生物3D打印器官、組織的主要優(yōu)勢(shì)在于每種產(chǎn)品都是針對(duì)患者量身定制的。這給醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)造成了重大挑戰(zhàn)，因?yàn)樵跒槊课换颊摺爸圃臁逼鞴贂r(shí)所使用的細(xì)胞可能都是獨(dú)一無二的。

在此情況下，F(xiàn)DA 所面臨的挑戰(zhàn)是對(duì)這類醫(yī)療產(chǎn)品的制造工藝進(jìn)行監(jiān)管，而并非像以往那樣對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管。組織、器官的3D打印過程質(zhì)量控制以及驗(yàn)證是至關(guān)重要的，整個(gè)過程從患者成像開始，到為患者創(chuàng)建定制化的組織3D模型，在打印組織或器官的每一層時(shí)，有必要根據(jù)設(shè)計(jì)驗(yàn)證其物理特性、化學(xué)特性以及生物學(xué)特性。

雖然如何對(duì)生物3D打印組織、器官進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)管是充滿挑戰(zhàn)的，但是并非沒有任何依據(jù)可循，最近FDA批準(zhǔn)的自體T細(xì)胞療法，為醫(yī)療監(jiān)管機(jī)構(gòu)制定定制和自體組織/器官的制造指南提供了可借鑒的思路。

組織、器官再生并不是個(gè)新概念，幾十年來，生物工程師生物工程師和臨床醫(yī)生一直在開展這個(gè)領(lǐng)域的研究。但是在以往的再生醫(yī)學(xué)研究中，人們從未像今天這樣有機(jī)會(huì)同時(shí)利用生物學(xué)、3D打印技術(shù)和數(shù)字化分析來進(jìn)行再生醫(yī)學(xué)的研究。

根據(jù)3D科學(xué)谷的市場(chǎng)觀察，除了交叉學(xué)科技術(shù)的發(fā)展，醫(yī)療監(jiān)管環(huán)境也逐漸利好，因?yàn)楸O(jiān)管機(jī)構(gòu)已開始探索個(gè)性化醫(yī)療，就拿國內(nèi)來說《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）征求意見稿》現(xiàn)已發(fā)布，其中對(duì)于定制式醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量控制等方面有著詳細(xì)的規(guī)定。

在生物3D打印技術(shù)的應(yīng)用層面上，雖然提供臨床所需的功能齊全的人造器官還有很長的路要走，但GE醫(yī)療生命科學(xué)領(lǐng)域的專家認(rèn)為在短期內(nèi)少量3D打印人造組織將成為可能，并且還列舉了兩個(gè)典型的3D打印人工組織的應(yīng)用場(chǎng)景：


- 在顱頜面手術(shù)中，很多患者需要移植健康的血管骨。目前，這種骨骼來自患者的其他部位，例如腓骨，髖部等，這種移植手術(shù)時(shí)間長，價(jià)格昂貴，并且恢復(fù)時(shí)間長。而通過生物3D打印技術(shù)制造的血管骨則有望替代目前的自體移植。

- 膝關(guān)節(jié)軟骨可以保護(hù)膝關(guān)節(jié)半月板，軟骨過度使用及磨損可能導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)炎，嚴(yán)重的患者需要接受膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，植入金屬人造膝關(guān)節(jié)植入物。但是膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)非常昂貴，并且使用壽命有限，如果盡早移植帶有活性的3D打印半月板，將減少膝關(guān)節(jié)出現(xiàn)永久性損壞的可能性，并減少治療費(fèi)用。

這類相對(duì)簡單的3D打印人體組織的研究將為人們創(chuàng)建復(fù)雜器官奠定基礎(chǔ)。

來源：3D科學(xué)谷