3D打印生物陶瓷支架用于骨-軟骨再生及骨腫瘤治療方面取得了系列進(jìn)展

骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性關(guān)節(jié)疾病。關(guān)節(jié)炎疾病進(jìn)程中，軟骨首先受到損傷，而軟骨損傷通常累及軟骨下骨，進(jìn)而導(dǎo)致骨-軟骨缺損。由于軟骨和軟骨下骨的生物學(xué)特性不同，因此骨-軟骨一體化修復(fù)極具挑戰(zhàn)。為此，中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所研究員吳成鐵與常江帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊利用溶膠凝膠法合成多元硅酸鈣鋰(Li4Ca4Si4O13)生物陶瓷，并通過3D打印方法制備了其多孔生物陶瓷支架，得到的硅酸鈣鋰支架形貌可控、大小均一，其抗壓強(qiáng)度可以通過控制孔徑大小來調(diào)控。硅酸鈣鋰生物陶瓷的離子產(chǎn)物對軟骨細(xì)胞的增殖和表型的維持起積極作用，對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化起顯著的促進(jìn)作用。同時，體內(nèi)研究結(jié)果表明，硅酸鈣鋰生物陶瓷支架在骨-軟骨缺損模型中成功地修復(fù)了骨-軟骨，實(shí)現(xiàn)了多離子聯(lián)合作用促進(jìn)軟骨和軟骨下骨修復(fù)的效果，在骨-軟骨修復(fù)領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。相關(guān)研究成果發(fā)表于Biomaterials (2018; Doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.04.005) 雜志上（該論文第一作者為高級工程師陳蕾），并申請發(fā)明專利一項(xiàng)。

圖1.　3D打印硅酸鈣鋰（Li4Ca4Si4O13）生物陶瓷支架用于骨-軟骨修復(fù)示意圖

在關(guān)節(jié)中骨-軟骨界面具有極其復(fù)雜精妙的微結(jié)構(gòu)，基于多種無機(jī)離子聯(lián)合促進(jìn)骨-軟骨缺損修復(fù)的作用，該研究團(tuán)隊設(shè)計了不僅能對骨-軟骨組織進(jìn)行修復(fù)，并且能進(jìn)一步對復(fù)雜的骨和軟骨的界面復(fù)雜微結(jié)構(gòu)進(jìn)行修復(fù)的生物陶瓷支架，并對其機(jī)理作了深入研究。利用3D打印技術(shù)制備硅磷酸鍶生物陶瓷支架(Sr5(PO4)2SiO4, SPS)。SPS生物陶瓷穩(wěn)定釋放的Sr 和Si 離子通過協(xié)同激活缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)信號通路，誘導(dǎo)軟骨的增殖，維持其表型；在關(guān)節(jié)炎模型軟骨細(xì)胞中，Sr 和Si 離子通過協(xié)同作用激活軟骨細(xì)胞自噬作用，抑制細(xì)胞降解代謝活動及Indian Hedgehog (IHH)信號通路保護(hù)軟骨細(xì)胞；體內(nèi)研究結(jié)果顯示，SPS 支架不僅實(shí)現(xiàn)了利用多種無機(jī)離子的共同作用對骨-軟骨組織進(jìn)行雙向修復(fù)，并且成功地將修復(fù)效果延伸至極其復(fù)雜的骨和軟骨界面結(jié)構(gòu)。目前該研究相關(guān)成果發(fā)表在Theranostics (2018;8:1940-1955.) 雜志上（該論文第一作者為在讀博士生鄧翠君，指導(dǎo)導(dǎo)師為吳成鐵）。

圖2 3D打印硅磷酸鍶（SPS）生物陶瓷支架展示出良好的骨-軟骨界面修復(fù)效果，A1-C4材料植入8周，(A1-4)空白對照組，(B1-4)TCP組，(C1-4) SPS組；D1-F4材料植入12周，(D1-4)空白對照組，(E1-4)TCP組，(F1-4)SPS組。SPS生物陶瓷支架組較空白對照組和TCP組顯著促進(jìn)骨-軟骨及其界面的修復(fù)。

該團(tuán)隊還通過化學(xué)反應(yīng)的方法將具有光熱效應(yīng)的CuFeSe2納米晶原位生長在具有成骨活性的生物玻璃陶瓷支架表面上，最終獲得了具有骨腫瘤消融和骨缺損修復(fù)的雙功能支架。CuFeSe2屬于硫族半導(dǎo)體材料中的一種，它的有效光熱轉(zhuǎn)化效率可達(dá)到82%，其組成元素Fe和Cu被報道具有很好的促進(jìn)成血管和成骨的活性。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證明此雙功能支架能夠有效地通過光熱殺死骨腫瘤細(xì)胞，消融骨腫瘤組織，同時能夠有效地支持和促進(jìn)骨間充質(zhì)干細(xì)胞的粘附和增殖，最終促進(jìn)新骨的形成。其相關(guān)工作發(fā)表在Biomaterials (2018, 160：92-106.) 雜志上(論文第一作者為上海硅酸鹽所在讀博士生黨文濤，指導(dǎo)導(dǎo)師為吳成鐵)，同時其工作被國際期刊Materials Today作為亮點(diǎn)工作進(jìn)行了專門的新聞報道 (Scaffold material sheds light on bone tumor therapy, 5 March 2018)。

圖3 CuFeSe2納米晶原位生長在3D打印生物玻璃-陶瓷支架表面的制備方法以及在骨腫瘤治療與修復(fù)中的應(yīng)用示意圖。

該團(tuán)隊還針對治療與修復(fù)承重骨缺損的應(yīng)用背景，利用3D打印技術(shù)制備出具有優(yōu)良力學(xué)強(qiáng)度的Fe-CaSiO3復(fù)合支架，可用于修復(fù)承重骨缺損。同時由于Fe存在表面等離子共振效應(yīng)，賦予復(fù)合支架優(yōu)良的光熱性能。由于Fe離子的釋放，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)部能與H2O2反應(yīng)，生成活性氧(ROS)，從而實(shí)現(xiàn)光熱和ROS協(xié)同抗腫瘤，達(dá)到更好的骨腫瘤治療效果。同時復(fù)合支架由于具有生物活性硅酸鈣陶瓷相而保持良好的成骨活性。因此，F(xiàn)e-CaSiO3復(fù)合支架具有修復(fù)與治療承重骨腫瘤缺損的潛在應(yīng)用價值。其相關(guān)工作發(fā)表在NPG Asia Materials (2018; DOI: 10.1038/s41427-018-0015-8)雜志上（該論文第一作者為上海硅酸鹽所在讀博士生馬紅石，指導(dǎo)導(dǎo)師為吳成鐵）。

圖4 　3D打印Fe-CaSiO3復(fù)合支架展示出優(yōu)良抗腫瘤與成骨活性

相關(guān)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金委中德國際合作重點(diǎn)項(xiàng)目與國家重點(diǎn)研發(fā)計劃的資助。
論文鏈接：
1.https://www.materialstoday.com/b ... ht-on-tumor-therapy
2.http://www.thno.org/v08p1940.htm
3.https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S0142961217307494
4.https://www.nature.com/articles/s41427-018-0015-8

作者：吳成鐵 常江等 地表物質(zhì)循環(huán)與環(huán)境變遷