3D打印生物陶瓷支架用于骨-軟骨再生及骨腫瘤治療方面取得了系列進展

骨關節(jié)炎是一種退行性關節(jié)疾病。關節(jié)炎疾病進程中，軟骨首先受到損傷，而軟骨損傷通常累及軟骨下骨，進而導致骨-軟骨缺損。由于軟骨和軟骨下骨的生物學特性不同，因此骨-軟骨一體化修復極具挑戰(zhàn)。為此，中國科學院上海硅酸鹽研究所研究員吳成鐵與常江帶領的研究團隊利用溶膠凝膠法合成多元硅酸鈣鋰(Li4Ca4Si4O13)生物陶瓷，并通過3D打印方法制備了其多孔生物陶瓷支架，得到的硅酸鈣鋰支架形貌可控、大小均一，其抗壓強度可以通過控制孔徑大小來調控。硅酸鈣鋰生物陶瓷的離子產(chǎn)物對軟骨細胞的增殖和表型的維持起積極作用，對骨髓間充質干細胞的成骨分化起顯著的促進作用。同時，體內研究結果表明，硅酸鈣鋰生物陶瓷支架在骨-軟骨缺損模型中成功地修復了骨-軟骨，實現(xiàn)了多離子聯(lián)合作用促進軟骨和軟骨下骨修復的效果，在骨-軟骨修復領域具有良好的應用前景。相關研究成果發(fā)表于Biomaterials (2018; Doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.04.005) 雜志上（該論文第一作者為高級工程師陳蕾），并申請發(fā)明專利一項。

圖1.　3D打印硅酸鈣鋰（Li4Ca4Si4O13）生物陶瓷支架用于骨-軟骨修復示意圖

在關節(jié)中骨-軟骨界面具有極其復雜精妙的微結構，基于多種無機離子聯(lián)合促進骨-軟骨缺損修復的作用，該研究團隊設計了不僅能對骨-軟骨組織進行修復，并且能進一步對復雜的骨和軟骨的界面復雜微結構進行修復的生物陶瓷支架，并對其機理作了深入研究。利用3D打印技術制備硅磷酸鍶生物陶瓷支架(Sr5(PO4)2SiO4, SPS)。SPS生物陶瓷穩(wěn)定釋放的Sr 和Si 離子通過協(xié)同激活缺氧誘導因子(HIF)信號通路，誘導軟骨的增殖，維持其表型；在關節(jié)炎模型軟骨細胞中，Sr 和Si 離子通過協(xié)同作用激活軟骨細胞自噬作用，抑制細胞降解代謝活動及Indian Hedgehog (IHH)信號通路保護軟骨細胞；體內研究結果顯示，SPS 支架不僅實現(xiàn)了利用多種無機離子的共同作用對骨-軟骨組織進行雙向修復，并且成功地將修復效果延伸至極其復雜的骨和軟骨界面結構。目前該研究相關成果發(fā)表在Theranostics (2018;8:1940-1955.) 雜志上（該論文第一作者為在讀博士生鄧翠君，指導導師為吳成鐵）。

圖2 3D打印硅磷酸鍶（SPS）生物陶瓷支架展示出良好的骨-軟骨界面修復效果，A1-C4材料植入8周，(A1-4)空白對照組，(B1-4)TCP組，(C1-4) SPS組；D1-F4材料植入12周，(D1-4)空白對照組，(E1-4)TCP組，(F1-4)SPS組。SPS生物陶瓷支架組較空白對照組和TCP組顯著促進骨-軟骨及其界面的修復。

該團隊還通過化學反應的方法將具有光熱效應的CuFeSe2納米晶原位生長在具有成骨活性的生物玻璃陶瓷支架表面上，最終獲得了具有骨腫瘤消融和骨缺損修復的雙功能支架。CuFeSe2屬于硫族半導體材料中的一種，它的有效光熱轉化效率可達到82%，其組成元素Fe和Cu被報道具有很好的促進成血管和成骨的活性。體外和體內實驗證明此雙功能支架能夠有效地通過光熱殺死骨腫瘤細胞，消融骨腫瘤組織，同時能夠有效地支持和促進骨間充質干細胞的粘附和增殖，最終促進新骨的形成。其相關工作發(fā)表在Biomaterials (2018, 160：92-106.) 雜志上(論文第一作者為上海硅酸鹽所在讀博士生黨文濤，指導導師為吳成鐵)，同時其工作被國際期刊Materials Today作為亮點工作進行了專門的新聞報道 (Scaffold material sheds light on bone tumor therapy, 5 March 2018)。

圖3 CuFeSe2納米晶原位生長在3D打印生物玻璃-陶瓷支架表面的制備方法以及在骨腫瘤治療與修復中的應用示意圖。

該團隊還針對治療與修復承重骨缺損的應用背景，利用3D打印技術制備出具有優(yōu)良力學強度的Fe-CaSiO3復合支架，可用于修復承重骨缺損。同時由于Fe存在表面等離子共振效應，賦予復合支架優(yōu)良的光熱性能。由于Fe離子的釋放，在腫瘤細胞內部能與H2O2反應，生成活性氧(ROS)，從而實現(xiàn)光熱和ROS協(xié)同抗腫瘤，達到更好的骨腫瘤治療效果。同時復合支架由于具有生物活性硅酸鈣陶瓷相而保持良好的成骨活性。因此，F(xiàn)e-CaSiO3復合支架具有修復與治療承重骨腫瘤缺損的潛在應用價值。其相關工作發(fā)表在NPG Asia Materials (2018; DOI: 10.1038/s41427-018-0015-8)雜志上（該論文第一作者為上海硅酸鹽所在讀博士生馬紅石，指導導師為吳成鐵）。

圖4 　3D打印Fe-CaSiO3復合支架展示出優(yōu)良抗腫瘤與成骨活性

相關研究工作得到了國家自然科學基金委中德國際合作重點項目與國家重點研發(fā)計劃的資助。
論文鏈接：
1.https://www.materialstoday.com/b ... ht-on-tumor-therapy
2.http://www.thno.org/v08p1940.htm
3.https://www.sciencedirect.com/sc ... i/S0142961217307494
4.https://www.nature.com/articles/s41427-018-0015-8

作者：吳成鐵 常江等 地表物質循環(huán)與環(huán)境變遷