盤點(diǎn)：2017年生物3D打印大事件

2017年，3D打印行業(yè)在各個(gè)領(lǐng)域都取得了長足的進(jìn)步，在生物領(lǐng)域亦是如此。那么下面，南極熊就為您盤點(diǎn)下這一年全球生物3D打印界取得的驚人成就。


1、CELLINK推出新款生物3D打印機(jī)BIO X：封閉式設(shè)計(jì) + 三打印頭

1月，瑞典CELLINK公司推出了其第三代生物3D打印機(jī) — BIO X。這款機(jī)器據(jù)說是專門為科學(xué)研究設(shè)計(jì)的，主要亮點(diǎn)包括：

①打印頭由原先的2個(gè)增加到了3個(gè)，而且每個(gè)都是可交換的，能打印多種材料，還能單獨(dú)加熱（有助于更好地打印不同類型的活細(xì)胞或膠原蛋白）
②采用了封閉式打印倉，打印更安全，并且可以確保某些情況下必需的無菌環(huán)境
③打印平臺(tái)溫度可控，能更好地兼容不同屬性的材料
④材料兼容性好，不僅能使用CELLINK公司的材料，而且能使用許多其它公司的材料
⑤配備了觸控屏，操作更方便
⑥安裝了易用型軟件，能分步指導(dǎo)使用者，從而大大簡化打印過程

雖然BIO X售價(jià)高達(dá)3.9萬美元，但CELLINK公司CEO兼創(chuàng)始人Erik Gatenholm仍認(rèn)為它可以引起各大研究機(jī)構(gòu)的興趣。


2、UCLA研發(fā)新型生物墨水，可被3D打印成藥物

2月，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）發(fā)布消息稱開發(fā)出了一種新的生物墨水，可以通過噴射3D打印技術(shù)被制成藥物。而這樣的藥物溶解速率遠(yuǎn)高于普通藥物。

這對于任何人來說都是福音，因?yàn)槲覀兠總�(gè)人都是獨(dú)一無二的，不僅表現(xiàn)在外表上，也表現(xiàn)在對藥物的吸收情況上。然而，當(dāng)前的藥物都是批量生產(chǎn)的，根本無法滿足每個(gè)人的需求。但是，3D打印卻可以完美解決這個(gè)痛點(diǎn)。事實(shí)上，2015年的一篇論文《用于噴墨3D打印親水性藥物的光固化墨水》就曾指出，當(dāng)今最暢銷的10大藥品實(shí)際上只對服用它們?nèi)巳旱?%-25%有積極的治療效果（如下圖）。

據(jù)悉，這種新型生物墨水主要成分是透明質(zhì)酸（一種天然生物分子，廣泛存在于皮膚、結(jié)締組織、神經(jīng)系統(tǒng)中），至于其3D打印過程則大致如下：

①與光引發(fā)劑混合，從而在受到光線照射時(shí)固化
②與鹽酸羅匹尼羅（用于治療帕金森氏癥）混合，組成藥物原材料 — 這里說明一下，之所以會(huì)選鹽酸羅匹尼羅作為API主要是因?yàn)樗�具有良好的親水性，很容易溶解 — 這不但有利于人體吸收，而且有利于測算藥物溶解速率
③將上述混合物通過壓電噴嘴沉積成型（如下圖）

同時(shí)，UCLA團(tuán)隊(duì)也解釋了選擇噴墨技術(shù)的主要原因：

①該技術(shù)成型速度較快，可以滿足藥物大量生產(chǎn)的需求
②該技術(shù)在室溫下就能進(jìn)行，而室溫是確保藥物活性成分（API）不受損傷的關(guān)鍵

那么，這種3D打印的藥物效果究竟怎樣呢？當(dāng)然是相當(dāng)不錯(cuò)嘍！事實(shí)上，UCLA團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對其在模擬胃部酸性環(huán)境中的溶解速率進(jìn)行了測量。結(jié)果正如下圖所示，其溶解率在15分鐘內(nèi)就超過了60%，到30分鐘時(shí)更是超過了80%。但是，這種藥物也有不足之處，就是在1小時(shí)的溶解后，會(huì)失去一小部分（約4%）。

3、Nano Dimension啟動(dòng)生物3D打印子公司，重點(diǎn)研究3D打印腎臟

2月，電子3D打印巨頭以色列Nano Dimension公司正式宣布即將啟動(dòng)專攻生物3D打印的子公司。這家新公司據(jù)說會(huì)得到Nano Dimension電子部門的獨(dú)立資金支持，然后建設(shè)一個(gè)3D打印細(xì)胞和組織的專用平臺(tái)，重點(diǎn)研究有潛力治療終末期腎�。‥SRD，可導(dǎo)致腎衰竭）的3D打印人類腎結(jié)構(gòu)。

那么，為何Nano Dimension選擇了重點(diǎn)研究用3D打印腎結(jié)構(gòu)治療ESRD呢？這主要是因?yàn)檫@類疾病通常需要透析或腎移植才能治愈，同時(shí)患者很多（僅在美國就有近10萬人）。但是，捐獻(xiàn)腎臟的人卻沒這么多，僅有這個(gè)數(shù)字的1/5左右，也就是說腎源嚴(yán)重不足。所以，如果能通過3D打印技術(shù)制造出可以替代的人工腎，就能有效緩解甚至解決這個(gè)痛點(diǎn)。

值得一提的是，Nano Dimension此前已經(jīng)通過與Accellta公司合作成功驗(yàn)證了用干細(xì)胞3D打印活性組織結(jié)構(gòu)的技術(shù)，目前正在等待臨床實(shí)驗(yàn)的批準(zhǔn)。所以，他們極有可能會(huì)在接下來的3D打印腎臟中用上這項(xiàng)技術(shù)。


4、日本用活細(xì)胞3D打印出導(dǎo)管，可有效治療神經(jīng)損傷

2月，日本京都大學(xué)在研究神經(jīng)損傷療法方面取得了新突破 — 他們以人類纖維組織母細(xì)胞為材料，使用Cyfuse的Regenova生物3D打印機(jī)制造出了一種無支架導(dǎo)管。而通過小鼠實(shí)驗(yàn)他們發(fā)現(xiàn)，這種導(dǎo)管不但能有效促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生，而且效果更好。

實(shí)驗(yàn)過程大致如下：研究者首先找來了12只患有免疫缺陷癥的成年小鼠，然后將它們大腿中間部位的右側(cè)坐骨神經(jīng)切除5毫米左右，再將它們平均分為2組，對其中一組（6只）的神經(jīng)斷處用這種3D打印導(dǎo)管（8毫米）連接，另一組用標(biāo)準(zhǔn)的硅膠導(dǎo)管連接。

結(jié)果，他們驚喜的發(fā)現(xiàn)，用3D打印導(dǎo)管的一組不僅神經(jīng)成功再生，而且速度要明顯高于后一組。此外，這組的跖骨擺動(dòng)、肌肉動(dòng)作電位、神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)等數(shù)據(jù)也更好，脛骨前肌的重量也更大 — 這就給治療神經(jīng)損傷帶來了新的希望。

這種3D打印導(dǎo)管的臨床實(shí)驗(yàn)有望于2019年進(jìn)行。如果最終成功，那么它及其開發(fā)者京都大學(xué)，甚至Cyfuse公司都將創(chuàng)造歷史。要知道目前僅在日本，每年就有5千-1萬人會(huì)因工作等各種原因遭遇神經(jīng)損傷。


5、美高校3D打印出僅5毫米大血管網(wǎng)絡(luò)并成功植入動(dòng)物體內(nèi)

3月，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）利用自行研制的數(shù)字光處理（DLP）3D打印機(jī)創(chuàng)造出了尺寸僅有5毫米的復(fù)雜血管網(wǎng)絡(luò)，而它在被植入小鼠體內(nèi)后居然成功與后者的血管系統(tǒng)相融，并且表現(xiàn)出了正常的功能。

據(jù)悉，這項(xiàng)壯舉是由UCSD納米工程教授Shaochen Chen領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)完成的，與之前出現(xiàn)過的類似項(xiàng)目相比有如下幾個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)：

①基礎(chǔ)是真實(shí)的人類血管掃描數(shù)據(jù)，所以打印出的血管更復(fù)雜，連毛細(xì)血管都包含。相比之下，其它類似項(xiàng)目很多都只是打印出簡單的一段。
②采用的材料除了光敏聚合物還包括了水凝膠和內(nèi)皮細(xì)胞，所以血管網(wǎng)絡(luò)的兼容性更好。并且，光敏聚合物的成本還很低。
③打印速度非�？�，整個(gè)過程只用了十幾秒（當(dāng)然也是因?yàn)檠�管網(wǎng)絡(luò)本身就很小，尺寸僅為4毫米 x 5毫米 x 0.6毫米），而如果換做擠出式3D打印技術(shù)，可能要數(shù)小時(shí)。

在花費(fèi)1天時(shí)間培養(yǎng)了一些這樣的3D打印血管網(wǎng)絡(luò)后，Chen教授及其團(tuán)隊(duì)將它們植入了小鼠的皮膚傷處。兩周后，他們驚喜地發(fā)現(xiàn)，這些人工血管不但與小鼠自身的血管網(wǎng)絡(luò)成功融合，而且沒有出現(xiàn)任何堵塞情況 — 小鼠的血液循環(huán)十分正常。

毫無疑問，這項(xiàng)突破為人類的器官移植帶來了新的希望。不過Chen教授也表示，這還需要再等上一段時(shí)間才可能實(shí)現(xiàn)，因?yàn)檫@種3D打印的血管網(wǎng)絡(luò)目前還不具備天然血管的所有功能，比如交換輸送營養(yǎng)物質(zhì)及廢物。下一步，他們將嘗試?yán)�用人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞創(chuàng)建活體組織，從而避免這類組織移植后發(fā)生排異反應(yīng)。


6、美國研制出3D打印組織貼片，可治療心臟病

4月，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的一支生物工程團(tuán)隊(duì)宣布開發(fā)出了一種3D打印貼片。它通過激光技術(shù)將人類心臟干細(xì)胞“打印”到含結(jié)構(gòu)蛋白的基質(zhì)上制成，據(jù)說能在心臟病患者病發(fā)后有效幫助治療受損的心臟組織。

毫無疑問，這對于全人類來說都是福音，要知道心臟病可是威脅人類生命健康的頭號(hào)殺手。目前僅在美國，每年就有超過36萬人死于心臟病。

那么，這種3D打印的貼片是怎樣發(fā)揮作用的呢？原來，當(dāng)患者發(fā)病時(shí)，流向心臟的血液就會(huì)被阻擋甚至切斷，從而導(dǎo)致心臟細(xì)胞死亡，最終在心臟上留下永久性疤痕。如此一來，患者就更容易發(fā)病或出現(xiàn)更嚴(yán)重的心臟衰竭了。但是，這種由心臟干細(xì)胞組成的貼片卻可以在被貼到心臟上之后主動(dòng)生長并與心臟同步跳動(dòng)（如下圖），而這就能有效修復(fù)損傷的心臟細(xì)胞。

截至目前，研究者們已經(jīng)通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這種3D打印貼片的療效 — 他們在一只實(shí)驗(yàn)小鼠遭受模擬心臟病攻擊后將貼片貼到了它的心臟上，一個(gè)月后驚喜地發(fā)現(xiàn)，貼片成功實(shí)現(xiàn)了與小鼠心臟的融合，而后者的功能也因此有了明顯改善。


7、東京大學(xué)成功用免支架3D打印技術(shù)造出活性肝組織

4月，日本東京大學(xué)藥物研發(fā)系成功通過一種免支架3D打印技術(shù)制造出了有活性的肝臟組織，而它們不但能存活較長的時(shí)間，而且能表現(xiàn)出正常的功能，因此可以被有效用于藥物的開發(fā)與測試，或是幫助醫(yī)生探索肝病的成因。

這項(xiàng)研究可謂一大突破，因?yàn)樵诖酥�前，大多�?shù)類似的研究都是采用2D培養(yǎng)的方法來復(fù)制肝組織的。此法雖然可行，但無法令復(fù)制出的肝組織長期維持功能，而這就大大限制了其應(yīng)用范圍。另外，這種方法造出的肝組織也缺乏真正的3D結(jié)構(gòu)。支架雖然可以解決這個(gè)問題，但卻無法實(shí)現(xiàn)較高精度。

言歸正傳，東大團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)公布了他們的研究成果（感興趣可以點(diǎn)擊下面的附件下載） — 3D打印的肝組織可以維持藥物代謝功能至少7周，同時(shí)保持非酒精性脂肪肝�。∟AFLD）病理狀態(tài)至少3周。另外在培養(yǎng)至少3周后，它還可以在培養(yǎng)基中分泌出膽汁酸，11周后更是能通過胰島素成功調(diào)節(jié)葡萄糖的產(chǎn)生。這樣的結(jié)果顯示出了在藥物研發(fā)方面的巨大應(yīng)用潛力，十分令人驚喜。

值得一提的是，東大團(tuán)隊(duì)用來打印肝組織的是有名的Regenova生物3D打印機(jī)。這款由Cyfuse Biomedical公司開發(fā)的產(chǎn)品迄今為止已經(jīng)在多項(xiàng)生物學(xué)研究中有過精彩表現(xiàn)。


8、Poietis推出高分辨率8軸生物3D打印機(jī)

5月，全球領(lǐng)先的激光生物打印解決方案開發(fā)商Poietis展示了其最新產(chǎn)品 — 單細(xì)胞激光輔助生物打印平臺(tái)。它可以制造出3D人類組織模型，而這類模型可以廣泛用于化妝品、制藥，以及人類組織工程化移植的發(fā)展和臨床前評價(jià)等方面。

這款新產(chǎn)品最大的亮點(diǎn)在于能夠以“單細(xì)胞分辨率”打印生物組織。這對于制造出優(yōu)質(zhì)的生物組織非常關(guān)鍵，因?yàn)橹挥腥绱烁叩姆直媛什拍艽_保生物組織可靠性和再現(xiàn)性。相比之下，普通生物打印技術(shù)采用的方式是“隨機(jī)堆疊細(xì)胞”，根本無法確保這些。

Poietis生物打印平臺(tái)之所以能實(shí)現(xiàn)“單細(xì)胞分辨率”下的打印主要是因?yàn)樗�做了下面幾個(gè)創(chuàng)新：

①使用了計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)軟件，能在細(xì)胞尺度下融合多種細(xì)胞和材料，從而確定3D組織中每個(gè)細(xì)胞的位置及其周圍環(huán)境
②擁有8個(gè)運(yùn)動(dòng)軸和多重實(shí)施監(jiān)控系統(tǒng)，可以精確可靠地打印每個(gè)細(xì)胞及其基質(zhì)
③擁有特制的圖像系統(tǒng)，能監(jiān)視并且驗(yàn)證打印完成的生物組織的一致性


9、全新“原位交聯(lián)”生物3D打印技術(shù)誕生，或可治療小耳畸形

5月，3Dynamic Systems公司宣布研究出了一種新的3D生物打印方法，可用于再生醫(yī)學(xué)，尤其適合治療小耳畸形癥。此方法的核心是利用一種雙原位交聯(lián)工藝和聚合物生物墨水來打印高精度的組織結(jié)構(gòu)。

對于這種新的生物3D打印方法，3Dynamic Systems表示有三個(gè)主要目標(biāo)，分別是：1、開發(fā)出能進(jìn)行高分辨率沉積的新型混合水凝膠；2、使用原位交聯(lián)工藝以確保3D打印出的生物結(jié)構(gòu)能在培養(yǎng)條件下保持住自身復(fù)雜的幾何形狀；3、確保3D打印的生物結(jié)構(gòu)能用于產(chǎn)生原始的軟骨祖系統(tǒng)。

這里簡單介紹一下原位交聯(lián)工藝 — 它的原理是利用2個(gè)注射器完成打印。其中一個(gè)填充的是生物墨水（每毫升含3500萬個(gè)軟骨細(xì)胞），另一個(gè)填充的是氯化鈣（CaCl 2），作用是在打印過程中交聯(lián)基于水凝膠的生物墨水。至于打印過程本身，則是通過一種直接雙擠出技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。

生物結(jié)構(gòu)（此案例中是一只耳朵）打印完成后會(huì)被首先放入一個(gè)攪拌孵化箱（作用是維持組織的結(jié)構(gòu)并為“后處理組織成熟”做準(zhǔn)備），再放入一個(gè)由聚二甲基硅氧烷（PDMS）制成的聚合物模具。模具會(huì)確保生物打印幾何結(jié)構(gòu)在整個(gè)成熟期間保持不變。研究表明，在足夠好的條件下，這種3D打印的耳朵能保持細(xì)胞活性長達(dá)3周。

3Dynamic Systems的這項(xiàng)研究距離得到真正應(yīng)用尚有一段距離，但仍十分重要，因?yàn)樗鼮槲磥淼脑偕�醫(yī)學(xué)奠定了新的基礎(chǔ)。


10、美國科學(xué)家利用3D打印卵巢幫老鼠成功產(chǎn)仔

5月，美國西北大學(xué)生育研究專家將一只母鼠的卵巢摘除，代之以一個(gè)3D打印卵巢。母鼠被植入人造卵巢后正常排卵并孕育出健康的下一代。

據(jù)悉，這種3D打印卵巢使用“一種以膠原蛋白為原料制成的膠狀材料打印的。研究人員用這種材料“打印”出一條條細(xì)絲，讓這些細(xì)絲堆疊成一個(gè)能幫助未成熟卵細(xì)胞發(fā)育成熟的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。

卵巢對于卵細(xì)胞的發(fā)育成熟過程至關(guān)重要，但可能由于癌癥治療和一些影響荷爾蒙分泌的疾病受到損害。在開始癌癥治療前冷凍卵巢組織，之后將其移植回患者體內(nèi)的技術(shù)已經(jīng)取得一定成效，而3D打印卵巢技術(shù)有望幫助沒能在治療前接受卵巢組織冷凍處理的患者。


11、帶6軸機(jī)械臂的新款生物3D打印機(jī)問世：已能打印出肝臟組織

6月，美國軟件公司Advanced Solutions（AS）展示了他們新研發(fā)出的一款生物打印機(jī) — BioAssemblyBot。這款機(jī)器的打印體積不大，為250毫米 x 300毫米 x 250毫米，打印方式也是常規(guī)的通過噴頭沉積墨水，但還是有幾個(gè)亮點(diǎn)，比如配備了一條6軸機(jī)械臂，打印更靈活；安裝有多個(gè)激光傳感器，可準(zhǔn)確判斷機(jī)械臂和噴頭的位置與狀態(tài)；有多達(dá)8個(gè)可更換的工具（功能包括沉積墨水，拾取和放置，加熱和冷卻等）。

雖然BioAssemblyBot目前還不能打印出真正可用來移植的人體器官，但AS公司總裁兼首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Golway表示，他們距離實(shí)現(xiàn)這一宏偉目標(biāo)已經(jīng)不遠(yuǎn)了。事實(shí)上，他們已經(jīng)打印出了具有一定活性的肝臟結(jié)構(gòu)，雖然它僅有錢幣般大小。

“我們正在使用來自患者的原材料在體外創(chuàng)建3D結(jié)構(gòu)，而這其中，血管化將是真正關(guān)鍵的部分，因?yàn)橹挥袑⑺鼘?shí)現(xiàn)，打印的生物組織才能得到血液，”Golway解釋說，“在接下來的五年里，我們會(huì)將關(guān)注的重點(diǎn)逐漸從研發(fā)轉(zhuǎn)向臨床應(yīng)用，并且開始研發(fā)適合真正患者的功能性解決方案�！�


12、新加坡開發(fā)出生物3D打印新方法，可避免損傷打印組織

7月，新加坡國立大學(xué)（NUS）生物工程系的研究人員近日發(fā)明了一種新的方法，據(jù)說可超越現(xiàn)有生物3D打印方法的一些限制，同時(shí)避免損傷打印的組織。

現(xiàn)有的生物3D打印方法是將細(xì)胞置入微型支架結(jié)構(gòu)中，然后讓它們在其中增殖分化，最終形成生物組織。然而，這種方法有一些缺點(diǎn)，比如細(xì)胞的密度比較低，擴(kuò)散可能緩慢且不均勻等。因此，研究人員便嘗試了改用激光實(shí)現(xiàn)更精確的控制。但這種方法同樣有明顯的缺點(diǎn)，就是極易損傷細(xì)胞。而這正是NUS這種新方法的改進(jìn)之處。

據(jù)南極熊了解，NUS的這種新方法涉及使用低強(qiáng)度的近紅外激光（NIR）和金納米棒（GNR），具體來說就是將GNR植入培養(yǎng)細(xì)胞的微觀環(huán)境中，利用它們吸收多余的激光，然后將這些光能轉(zhuǎn)化為熱能。這不僅可以避免損傷打印的細(xì)胞和組織，而且能讓激光實(shí)現(xiàn)對打印過程的更精確控制，并且集成不同的構(gòu)建單元。

值得一提的是，為測試精度的提升程度和不同單元的整合度，研究人員使用了一種特殊的水凝膠。它可以讓被GNR吸收的熱能在自身產(chǎn)生對流。通過控制這種對流的方向，研究人員就能創(chuàng)建出特定的結(jié)構(gòu)。而通過引導(dǎo)激光，他們還可以在沒有任何支架的情況下以特定的方式移動(dòng)然后組裝含干細(xì)胞的水凝膠顆粒。

總體來說，NUS的這種新方法對打印的細(xì)胞和組織損害較小，不會(huì)影響最終的結(jié)果，同時(shí)還能實(shí)現(xiàn)前所未有的精度。這就意味著它能夠有廣泛的應(yīng)用，不僅是在生物3D打印方面，而且是在再生醫(yī)學(xué)、組織工程等方面。


13、澳高校成功3D打印出腦神經(jīng)組織

7月，澳大利亞伍倫貢大學(xué)（Wollongong）宣布找到了一種利用生物墨水3D打印人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）的方法，有望令3D打印任何人體組織成為可能，包括腦組織。

這項(xiàng)突破性進(jìn)展由伍倫貢大學(xué)的ACES科研中心實(shí)現(xiàn)的，是一種十分靈活的3D組織工程技術(shù)，可以令生成自人體的iPSCs在3D打印之后正常分化，然后形成完整的組織器官，最終用于藥物測試、疾病治療，以及器官移植。ACES團(tuán)隊(duì)甚至認(rèn)為，比起捐獻(xiàn)的器官，這些人造器官在移植時(shí)出現(xiàn)排異反應(yīng)的幾率會(huì)更低。

值得一提的是，此技術(shù)還有望利用神經(jīng)細(xì)胞打印出真正的腦組織，而這就可以幫助科學(xué)家更好地研究人類的大腦，尋找對抗帕金森氏病、癲癇、精神分裂癥等腦部疾病的靈丹妙藥。要知道，這些疾病許多都是由神經(jīng)遞質(zhì)失衡引起的，而ACES團(tuán)隊(duì)相信，他們可以通過3D打印的方法創(chuàng)建出能產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA）和血清素等神經(jīng)遞質(zhì)解決這個(gè)問題。


14、哈佛與麻省理工合作3D打印出帶血管的肝臟芯片

8月，由哈佛、麻省理工等全球七大機(jī)構(gòu)的科學(xué)家組成的團(tuán)隊(duì)結(jié)合3D打印、微流體芯片和水凝膠生物支架等多方面的綜合知識(shí)，將體外肝臟藥物測試推向了另一個(gè)高度，研制出了肝臟芯片。

據(jù)悉，這種芯片是使用真正的人類細(xì)胞打印的，還擁有匹配的血管結(jié)構(gòu)，可以給組織細(xì)胞輸送營養(yǎng)，因此可用于藥物測試能夠更安全、更可靠，且更適合動(dòng)物和人類的疾病研究。

在肝臟器官芯片的商業(yè)化領(lǐng)域，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已經(jīng)開始測試一種肝臟芯片。這是一種模擬人類器官生物功能的迷你模型，F(xiàn)DA將測試它是否可以有效地為人體對食物以及食源性疾病的反應(yīng)建模。這些實(shí)驗(yàn)?zāi)軒椭鶩DA決定，醫(yī)藥公司在為可能具有毒性的新化合物（如食品添加劑）提出批準(zhǔn)申請時(shí)，是否可以用芯片數(shù)據(jù)替代動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)嘗試用器官芯片替代動(dòng)物試驗(yàn)，這在全球范圍內(nèi)是首次。


15、3D打印骨骼首次植入小鼠未發(fā)生排異反應(yīng)，內(nèi)部還生成了骨髓

8月、由南丹麥大學(xué)（SDU）生物技術(shù)專家Andersen教授領(lǐng)銜的科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在生物3D打印方面取得了重大突破 — 他們打印了一段骨骼，然后將其植入了小鼠的顱骨。而這段人造骨“史上首次”成功騙過了小鼠的免疫系統(tǒng)，融入了小鼠的原生組織中。更棒的是隨后，它的內(nèi)部還生長出了真正的骨髓。

這對于醫(yī)學(xué)來說無疑是一項(xiàng)里程碑式的進(jìn)展，要知道在此之前，3D打印人造骨骼的植入實(shí)驗(yàn)無一例外都出現(xiàn)了排異反應(yīng)，而排異反應(yīng)會(huì)引發(fā)危險(xiǎn)的感染。那么，為何這次Andersen教授團(tuán)隊(duì)能取得成功呢？據(jù)南極熊了解，這是因?yàn)樗麄兪褂昧艘环N新材料。它由磷酸鈣粉末與脂肪混合制成，各方面都與真正的骨骼十分相似，所以不像金屬、塑料或復(fù)合材料等傳統(tǒng)人造骨材料那樣容易引起排異反應(yīng)。同時(shí)，它還可以被3D打印，即從FDM打印機(jī)的噴頭中擠出。

“這種3D打印的骨骼實(shí)際上可以視為陶瓷，因?yàn)槿斯堑拇蟛糠志团c陶瓷相似。它的所有部分目前都已經(jīng)獲得批準(zhǔn)，可以用于人體。但接下來，我們還是首先會(huì)在豬身上進(jìn)行類似實(shí)驗(yàn)，如果成功，我們才會(huì)進(jìn)一步展開人體實(shí)驗(yàn)�！盇ndersen教授解釋說。


16、日本科學(xué)家用新方法3D打印肝組織并成功將其植入小鼠體內(nèi)

10月，日本九州大學(xué)的科學(xué)家找到了一種新的3D打印肝組織方法，并且成功將打印的肝組織植入了小鼠體內(nèi)。這就標(biāo)志著我們在開發(fā)用于人體的可移植3D打印肝組織方面又向前邁進(jìn)了一步，同時(shí)證明了，細(xì)胞療法可以成為用于治療肝病的同體移植法的可行替代解決方案。

據(jù)南極熊了解，這種新方法與傳統(tǒng)方法最大的不同在于沒有使用支架，而使用了一種針頭陣列。實(shí)際進(jìn)行時(shí)，3D打印機(jī)噴嘴會(huì)將肝細(xì)胞（球狀體）沉積到陣列上，然后不斷重復(fù)這一過程，直到形成完整的3D結(jié)構(gòu)。之后，待球狀體融合到一起便可以將整個(gè)結(jié)構(gòu)從陣列上取下。結(jié)果就得到了一個(gè)沒有支架的肝組織。值得一提的是，只要再將組織培養(yǎng)幾天，針頭留下的孔洞就可以被新生的組織填平。

“我們的研究演示了一種利用生物3D打印機(jī)，通過融合數(shù)以百計(jì)的肝芽狀球體快速制造類肝臟組織的新方法，”研究人員介紹說，“這其中，針頭陣列最為關(guān)鍵，因?yàn)樗�可以將組織塑造成復(fù)雜的形狀，從而令其立即獲得循環(huán)能力。這就能避免體外培養(yǎng)通常會(huì)遇到的缺血問題�！�

不過，研究最值得矚目的地方或許還是最終成功將打印的肝組織移植到了小鼠體內(nèi)。移植后7天，研究者驚喜地發(fā)現(xiàn)，一只小鼠體內(nèi)的3D打印肝組織開始和原生的肝臟融合了！“我們的新方法有兩大優(yōu)點(diǎn)：1、不會(huì)造成血管堵塞；2、移植體和受體直接連接，有助于促進(jìn)它們更好地生長。”研究者表示。


17、上海硅酸鹽所3D打印仿生蓮藕陶瓷支架，可促進(jìn)組織再生

▲受自然界啟發(fā)制備出仿生蓮藕支架用于骨組織工程。（c-g）材料制備過程

11月，中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所吳成鐵研究員與常江研究員帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)在3D打印復(fù)雜結(jié)構(gòu)生物陶瓷用于血管化大塊骨缺損修復(fù)方面取得了新進(jìn)展。該研究團(tuán)隊(duì)受到自然界中蓮藕內(nèi)部平行多通道結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，采用3D打印制備出仿生蓮藕支架，并與上海交通大學(xué)附屬第九人民醫(yī)院蔣欣泉團(tuán)隊(duì)合作進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)該類支架相對于傳統(tǒng)3D打印支架具有顯著提高大塊骨缺損的修復(fù)的能力。該研究成果發(fā)表在《Advanced Science》（   南極熊.3D打印仿生蓮藕用于組織再生.pdf (1.71 MB, 下載次數(shù): 50) ）。論文第一作者為上海硅酸鹽所在讀博士生馮春，指導(dǎo)導(dǎo)師為吳成鐵研究員，并申請專利一項(xiàng)。

▲3D打印仿生蓮藕支架理化性質(zhì)的調(diào)控（a）不同材料（b）不同形狀（c）不同孔道尺寸

該研究團(tuán)隊(duì)把傳統(tǒng)3D打印支架每個(gè)基元的內(nèi)部做成平行多通道結(jié)構(gòu)，這種結(jié)構(gòu)有望大大促進(jìn)新血管和骨組織的長入，有利于骨缺損的修復(fù)，并重新設(shè)計(jì)了內(nèi)部共軸鑲嵌的擠壓式3D打印針頭，通過改進(jìn)的3D打印制備方法，實(shí)現(xiàn)了一次性打印仿生蓮藕支架。并且通過該改進(jìn)的3D打印方法，能夠便捷地調(diào)控仿生蓮藕支架的物理和化學(xué)性質(zhì)。采用該方法不僅可以用各種生物陶瓷（Akermanite, Al2O3, ZrO2）、金屬Fe和高分子海藻酸鈉等多種材料制備出仿生蓮藕支架，而且能制備出不同形狀、孔道數(shù)目、孔道直徑的仿生蓮藕支架。除此之外，還可以通過調(diào)控3D支架的基元堆砌方式和孔道數(shù)目來調(diào)控該仿生蓮藕支架的孔隙率和力學(xué)強(qiáng)度。該仿生蓮藕支架的最高孔隙率達(dá)到了80%，力學(xué)強(qiáng)度可以達(dá)到40MPa以上，能夠滿足骨缺損修復(fù)材料的要求。

▲仿生蓮藕支架孔隙率和力學(xué)強(qiáng)度的調(diào)控（a）三種不同基元堆砌方式的仿生蓮藕支架（b）孔隙率（c）力學(xué)強(qiáng)度

該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步通過選擇生物活性良好的鎂黃長石（Akermanite）陶瓷作為基體代表材料，來探究這種仿生蓮藕材料在骨組織再生工程中的性能和應(yīng)用，分別制備了具有單孔道、雙孔道、三孔道和四孔道的仿生蓮藕生物陶瓷支架。體外生物學(xué)分析結(jié)果表明，與傳統(tǒng)3D支架相比，該仿生蓮藕鎂黃長石生物陶瓷支架更有利于細(xì)胞的粘附和增殖，并且隨著通道數(shù)目的增加，其效果越明顯增加。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明該仿生蓮藕生物支架大大提高了骨組織再生能力和成血管化效應(yīng)，有利于骨缺損的修復(fù)。與傳統(tǒng)的3D生物活性支架相比，該3D打印仿生蓮藕生物支架更有利于營養(yǎng)物質(zhì)向支架內(nèi)部的傳輸，引導(dǎo)細(xì)胞和組織向內(nèi)長入，從而促進(jìn)前期的成血管以及后期的成骨，提高了骨缺損的修復(fù)性能。并由于其多通道高孔隙率的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，該種材料還可以用于藥物大分子裝載、表面功能化修飾以及催化、能源、環(huán)境等其他領(lǐng)域。

  

▲仿生蓮藕支架的體內(nèi)生物學(xué)分析（a）兔子間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）在仿生蓮藕支架上的SEM照片，（c-e）細(xì)胞培養(yǎng)在支架上第3天的共聚焦顯微鏡照片，仿生蓮藕支架的（f）細(xì)胞粘附和（g）增殖結(jié)果

這項(xiàng)研究得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國家自然基金、中國科學(xué)院前沿科學(xué)研究計(jì)劃等基金的資助。


18、中國首臺(tái)高通量集成化生物3D打印機(jī)誕生，劍指人體器官

11月，杭州捷諾飛公司正式發(fā)布了我國第一代高通量集成化生物3D打印機(jī) — Bio-architect X。

Bio-architect X緊扣臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用需求，擁有50余項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新和突破。其打印噴頭可兼容多種打印原理并多通道協(xié)同，從而實(shí)現(xiàn)大批量穩(wěn)定制備醫(yī)療制品。機(jī)器的關(guān)鍵技術(shù)創(chuàng)新“離散制造微層析成像技術(shù)（MCT）”技術(shù)，從基礎(chǔ)原理的提出到技術(shù)實(shí)現(xiàn)，全部由我國科學(xué)家和工程師完成！

這標(biāo)志著，“十三五”國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“面向活體器械的功能材料與高通量集成化生物3D打印技術(shù)開發(fā)”專項(xiàng)項(xiàng)目運(yùn)行的第一年，即取得重大突破！同時(shí)也意味著，在生物3D打印方面，我國的研究水平已經(jīng)從與國際先進(jìn)水平“并跑”變?yōu)榱恕邦I(lǐng)跑”！

▲打印樣品：上圖是肝單元，用于藥物開發(fā)階段的篩查；下圖是醫(yī)用組織工程支架，采用的是可降解高分子材料

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目專家組評價(jià)認(rèn)為，第一代高通量集成化生物3D打印機(jī)的成功研制，不但推進(jìn)了3D打印醫(yī)療器械、人工組織器官的臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程，也為新藥篩選提供了全新的解決方案，將推動(dòng)中國新藥創(chuàng)制與開發(fā)！


19、科學(xué)家出耳朵形狀血管網(wǎng)絡(luò)，或成3D打印器官重要助力

12月，斯洛文尼亞IRNAS研究所利用自制的Vitaprint開源生物3D打印機(jī)成功創(chuàng)建出了耳朵形狀的血管網(wǎng)絡(luò)，方法是先在凝膠中“繪制”出耳朵形狀的空腔，再向其中灌注活細(xì)胞創(chuàng)建而成的（下圖）。這項(xiàng)研究有望成為日后創(chuàng)建人工血管的基礎(chǔ)。

IRNAS團(tuán)隊(duì)介紹，現(xiàn)在的生物打印機(jī)雖然已經(jīng)可以用人體細(xì)胞作為材料打印出有活性的結(jié)構(gòu)了，但距離打印出真正可移植的器官仍十分遙遠(yuǎn)。這其中的關(guān)鍵就是要能夠創(chuàng)建出復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)。不過，作為組織工程一直面臨的主要挑戰(zhàn)，血管化并沒有那么容易，目前對可以制造的組織的厚度有非常嚴(yán)格的限制。因此，要想取得重大進(jìn)展，就必須采取新的方法。

“我們正在探索用水凝膠制造血管系統(tǒng)，令其更加多樣化并擁有更好的可用性。目前的結(jié)構(gòu)可以用明膠和海藻酸鹽創(chuàng)建�！癐RNAS團(tuán)隊(duì)透露。


20、全球首個(gè)3D打印高精度腦血管屏障微流體模型問世，或助力研究腦部疾病新療法

12月，意大利的一支研究團(tuán)隊(duì)宣布制造出了全球第一個(gè)高精度1:1腦血管屏障（BBB）微流體模型。它是利用雙光子光刻微納米3D打印技術(shù)創(chuàng)建的，由血管網(wǎng)絡(luò)及周圍的內(nèi)皮細(xì)胞組成，與真正的BBB十分相似，因此有助于科學(xué)家尋找治療阿茲海默癥（老年癡呆）等腦部疾病的新方法。

BBB能保護(hù)大腦免受神經(jīng)毒性化合物，病原體和循環(huán)血細(xì)胞的影響。但如果要想將治療性化合物從血液系統(tǒng)輸送到大腦，就必須通過這種具有選擇性的生物屏障。 因此，重構(gòu)BBB并盡可能模仿真實(shí)的體內(nèi)環(huán)境對于開發(fā)針對腦癌的新療法和神經(jīng)退行性疾病的治療至關(guān)重要。

“這項(xiàng)研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于創(chuàng)造出了一個(gè)可靠的平臺(tái)來進(jìn)行高通量的腦部藥物遞送定量研究，“Ciofani說，“模型提供了一個(gè)封閉的系統(tǒng)。在其中，不同的變量如藥物濃度 、血流速度、pH值和溫度都可以很容易地調(diào)整和監(jiān)測，從而幫助我們實(shí)時(shí)獲取細(xì)胞/亞細(xì)胞水平上關(guān)于BBB穿越的寶貴且詳細(xì)的信息。