生物3D打印技術(shù)開發(fā)的多器官微流控芯片，可應(yīng)用于藥物測(cè)試領(lǐng)域

新藥研發(fā)過(guò)程中的藥物毒、副作用測(cè)試是生物3D打印器官或組織最早體現(xiàn)出商業(yè)價(jià)值的領(lǐng)域。在這個(gè)領(lǐng)域中，Organovo 等生物3D打印科技企業(yè)通過(guò)生物3D打印機(jī)和含有生長(zhǎng)因子及人體細(xì)胞的特殊“生物墨水” 陸續(xù)開發(fā)了用于藥物測(cè)試的3D打印腎臟組織、肝臟組織、皮膚組織，這些應(yīng)用已逐漸走向商業(yè)化。

近年來(lái)，美國(guó)北卡羅來(lái)納州維克森林再生醫(yī)學(xué)研究所（WFIRM）等科研機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們，將類似的生物3D打印技術(shù)與微流控芯片相結(jié)合，研發(fā)在藥物測(cè)試領(lǐng)域具有應(yīng)用價(jià)值的多器官微流控芯片。這類帶有多器官的微流控芯片與單一的3D打印器官/組織相比具有什么優(yōu)勢(shì)？ 生物3D打印技術(shù)在此過(guò)程中發(fā)揮了什么作用？

三種生物墨水打印出芯片中的三種器官
WFIRM等科研機(jī)構(gòu)的科學(xué)家近日在 Scientific Reports 期刊中發(fā)表了題為 Multi-tissue interactions in an integrated three-tissue organ-on-a-chip platform的研究論文。研究團(tuán)隊(duì)在論文中指出，有些藥物經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)之后，仍會(huì)由于之前未預(yù)測(cè)到的毒副作用而被食品藥品監(jiān)督機(jī)構(gòu)召回。而出現(xiàn)這些情況的其中一個(gè)原因是，在藥物研發(fā)時(shí)缺乏一些能夠準(zhǔn)確概括人類器官的正常組織功能及其對(duì)藥物化合物反應(yīng)的模型系統(tǒng)。

圖片來(lái)源：Scientific Reports

人體中每個(gè)器官或組織都不是獨(dú)立存在的，它們均處于人體內(nèi)一種高度集成、動(dòng)態(tài)交互的環(huán)境當(dāng)中，其中一個(gè)組織的動(dòng)作將會(huì)影響到與之相關(guān)的其他組織。在這一背景下，WFIRM等科研機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一種具有肝臟、心臟和肺組織結(jié)構(gòu)的多器官芯片系統(tǒng)。通過(guò)這一多器官微流控芯片系統(tǒng)，研究團(tuán)隊(duì)觀察到依賴于組織間相互作用的藥物反應(yīng)，并描述了多組織芯片系統(tǒng)在目標(biāo)藥物毒、副作用體外測(cè)試中的價(jià)值。

圖片來(lái)源：Scientific Reports

研究團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)是研發(fā)出一個(gè)具有灌注驅(qū)動(dòng)的、功能強(qiáng)大的多器官芯片系統(tǒng)。這一芯片系統(tǒng)的大致設(shè)計(jì)方式是，將單個(gè)組織構(gòu)建體容納在由常規(guī)聚二甲基硅氧烷（PDMS）軟光刻和模塑形成的模塊化微反應(yīng)器中。該系統(tǒng)可連續(xù)串聯(lián)連接，并可以支持在將來(lái)的研究中將整合更多的器官組織整合到芯片系統(tǒng)中。

由于芯片中的心臟、肝臟和肺組織具有不用的制造要求，研究團(tuán)隊(duì)使用生物3D打印機(jī)和不同成分的“生物墨水” 分別制造三種組織。例如，芯片中的肝臟類器官的生物墨水是由原代人體肝臟細(xì)胞、星狀細(xì)胞和庫(kù)普弗細(xì)胞等材料構(gòu)成的，而心臟組織的生物墨水是由誘導(dǎo)多功能干細(xì)胞等材料構(gòu)成的。在打印完成后，研究團(tuán)隊(duì)使用ECM衍生的生物墨水或朊蛋白和明膠生物蛋白將這些組織轉(zhuǎn)移到芯片的微反應(yīng)器中。肺組織是在具有類似因子的微反應(yīng)器中制造的，其中具有固定的半多孔膜、肺成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

在完成三種組織的生物3D打印之后，研究團(tuán)隊(duì)將裝置密封并連接到循環(huán)灌注系統(tǒng)。芯片中的流體由微蠕動(dòng)泵進(jìn)行驅(qū)動(dòng)。

圖片來(lái)源：Scientific Reports

論文的作者之一Aleks Skardal 表示，這一多器官芯片在用于藥物測(cè)試時(shí)所體現(xiàn)出來(lái)的一個(gè)顯著的價(jià)值是，除了體現(xiàn)出藥物對(duì)于目標(biāo)治療器官的副作用之外，還能夠體現(xiàn)出藥物對(duì)于其他器官的副作用。例如，當(dāng)這個(gè)多器官芯片被用于測(cè)試癌癥治療藥物時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)可以同時(shí)測(cè)試出藥物對(duì)于肺和心臟的副作用。

研究人員同時(shí)指出，多器官芯片系統(tǒng)的主要應(yīng)用領(lǐng)域是藥物測(cè)試，如果這類具有多器官的微流控芯片系統(tǒng)應(yīng)用于新藥的藥物測(cè)試領(lǐng)域，將有望在藥物開發(fā)過(guò)程的早期識(shí)別藥物的毒、副作用，提高新藥研發(fā)的成功率、節(jié)省研發(fā)費(fèi)用。此外，該系統(tǒng)在個(gè)性化醫(yī)療領(lǐng)域有一定的應(yīng)用價(jià)值，例如幫助醫(yī)生預(yù)測(cè)個(gè)體患者對(duì)于治療方式的反應(yīng)。

人體器官芯片（organs-on-a-chip）是近幾年發(fā)展起來(lái)的一種新興前沿交叉學(xué)科技術(shù)，它以前所未有的方式見證機(jī)體的多種生物學(xué)行為，在新藥發(fā)現(xiàn)、疾病機(jī)制和毒性預(yù)測(cè)等領(lǐng)域具有重要應(yīng)用前景。在這個(gè)領(lǐng)域中的微流控芯片技術(shù)(Microfluidics)則是把生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)分析過(guò)程的樣品制備、反應(yīng)、分離、檢測(cè)等基本操作單元集成到一塊微米尺度的芯片上， 自動(dòng)完成分析全過(guò)程。由于它在生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域的巨大潛力，已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)生物、化學(xué)、醫(yī)學(xué)、流體、電子、材料、機(jī)械等學(xué)科交叉的嶄新研究領(lǐng)域。

根據(jù)市場(chǎng)研究，3D打印技術(shù)與微流控芯片的結(jié)合點(diǎn)，除了WFIRM研究團(tuán)隊(duì)在制造多器官芯片中三種不同組織時(shí)所使用的生物3D打印技術(shù)，還有另外一類具有潛力的應(yīng)用，即：通過(guò)3D打印設(shè)備直接制造微流控芯片。

3D打印技術(shù)在制造具有復(fù)雜特征和一體化集成的微流體系統(tǒng)方面具有優(yōu)勢(shì)。歐洲的Lithoz 、國(guó)內(nèi)的摩方材料等3D打印企業(yè)已在微流控芯片制造領(lǐng)域進(jìn)行了探索。 Lithoz 公司使用是陶瓷3D打印技術(shù)，摩方材料使用的是具有微納尺度的面投影微立體光刻3D打印技術(shù)。目前，3D打印技術(shù)主要應(yīng)用在微流控芯片的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段。

來(lái)源：3D科學(xué)谷
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