杭州捷諾飛董事長徐銘恩：集成化生物3D打印技術與功能生物材料

下面有請徐銘恩，杭州捷諾飛生物科技股份有限公司、浙江省醫(yī)學信息與生物三維打印重點實驗室，演講的主題是：集成化生物3D打印技術與功能生物材料研究進展。
   
    徐銘恩：尊敬的各位教授，各位專家，各位醫(yī)生，首先上午好！再次代表捷諾飛感謝大家的到來，也歡迎大家的到來！接下來由我來跟大家講述一下我們的工作。
    講講我們的裝備和材料領域我們的一些思考和一些嘗試。
    一個是3D生物打印材料，一個是的設備，只有這兩個條件具備的情況下，參加做一些創(chuàng)新的研究。
    前面有一些學者提了一些問題，當前臨床轉化必須解決的一些關鍵問題是什么？我們有這么一個總結，我們覺得是這樣四個問題是目前要做臨床轉化必須解決的關鍵問題。
    第一個是目前我們的裝備是沒有辦法批量化的打印品質穩(wěn)定的醫(yī)療制品。
    第二個是缺少跟打印技術匹配的生物墨水，我們現在用的墨水是傳統的GLA、FD早就批準的材料，等一下這個領域的話由危巖教授做深入的研究。
    第三個是打印模型對組織功能仿生重建效果差。
    第四個是打印組織成制品缺醫(yī)療評價與控制標準。從我們捷諾飛來說，或者說這個團隊來說，我們的主要關注前面兩個問題，一個是怎么樣去批量化的打印品質穩(wěn)定的醫(yī)療制品，還有是生物墨水。
    從趨勢來說，從通用型的裝備到專用的3D生物打印，還有生物墨水，從最早的非生物相融性到生物相融性，到可降解的，可專用的轉化。
    我想回顧一下他們發(fā)展的歷程，有更好的可以來展望未來發(fā)展的情況。
    最早的醫(yī)療領域3D打印裝備沒有專用的裝備。普通的FDN的打印機把它應用到醫(yī)療的領域，就可以直接在醫(yī)療領域里面產生應用，隨著學科的發(fā)展，有一些特殊的應用需求提出來的，比如說活細胞，現有的打印機是不具備的。一開始的時候是對常規(guī)的打印機進行改裝，比如說我們標志性的一些工作，這個是（英文）大學的，他們把一個噴頭進行了一個改裝，變成了每一個地方都噴射還有活細胞的墨水。我在每一層生物的紙上打一個圓圈，一個一個點起來，這個是從早期的從傳統的打印機上進行一個改正。
    隨著這個工作開始之后，還有其他的工作，比如說基于通用性三維運動平臺改裝3D生物打印機，要做一個低溫的裝置，我就給它做一個低溫的盒子在上面，當然也有慢慢的更為復雜的一些。
    （圖示）這個是早期的基于氣動的，跟（英文）基礎上有傳承關系的一個平臺。這個是在美國的我參與過這個項目，它把很多的項目裝在一個噴頭上。早期的打印平臺，首先第一步它完成了一些3D生物打印技術一些基本的理論地基本的技術的積累。
    隨著整個技術的發(fā)展，一開始是搞生物技術的人用，二是這樣的裝備是不穩(wěn)定的，以我當年的工作為例，我們有一次成功的打印，可能整個裝備要調上好兩天，然后打印出來不穩(wěn)定，出問題了。這這個發(fā)展，專業(yè)化的3D生物打印裝備開始慢慢的浮現出來，最早的進行商業(yè)化的產品是德國的，德國在1999年的時候，兩位大學的教授他們提出了一些方法，大概在2003、2004年的逐步的推出這個產品。它可以打水凝膠，也可以打活細胞。
    在那個階段一些新的打印技術也在逐步的往里面發(fā)展，比如基于激光的三維打印技術，傳統的技術比如說我們前面說的微低噴射的。激光也有兩種方案，這種方案是它把材料和細胞捆在一起，激光素打在材料和平板的中心，那個地方的材料就被氣化，把前面的材料噴射出去。這個工作是用來修復人的皮膚的一些工作。
    總的來說，無論是激光也好，還是微低噴射也好，有兩類，一類是產生氣泡的，產生氣泡的過程中對皮膚的損傷比較大，還有一種是壓電的。這幾種方式在應用中都各有優(yōu)點和缺點。從打印的速度來說，也許氣出（音譯）是最快的，微低和激光的方法相對慢一點，同時對細胞的損傷率也是最小的。
    對于精準性的追求，最高的追求是單細胞的打印，在過去的十多年中，大致經歷了兩種技術的類型，一種是我們早期的，我們在2006年做過的，用光鑷的技術捕捉細胞，然后把它運送到相應的位置上去。但是當時也遇到一些問題，因為你要產生足夠的光壓，對細胞的損傷比較強。去年有一種新的技術叫聲波電，用它來捕捉細胞。從它展現的結果來看，聲波電的結果對細胞的損傷性是比較小的。
    總的來說高精度就會帶來另外一個問題，通量比較低，你分辨率越高，意味著你的制造速度越慢。我們在真正的打印過程中，高精度的地方也需要，低精度的地方也需要。我們在打印的過程中，把兩種結合起來，你既可以做高精度，也可以做低精度。精度是一個追求，多通道也是一個追求，意味著你在單位時間或者說空間里面打造更多種不同的材料和細胞。
    在多通道的發(fā)展來說，我們把它分成兩種發(fā)展模式，一種是大家看到的左邊的發(fā)展模式，我們稱之為并列懸掛式，在運用的懸掛臂上，你想要兩個通道就掛上兩個噴頭，想要三個通道就掛上三個。并列式的懸掛方法有什么好處呢？第一個是在上面打幾個孔，第二個是并列的時候兩者之間的切換速度是比較快的，跟正常的打印速度差不多的，但是帶來的問題是要探討的。
    獨立切換式國際上有兩家團隊使用，一個是德國的，一個是我們的團隊。有什么不好的地方呢？帶來的最大的問題是開發(fā)難度增加的，你想到每一個噴頭都要獨立的抓取，整個抓取的過程你要涉及到氣電液的整個的切換。第二個會帶來溫度的控制。好處是，我們當時開發(fā)獨立切換的方式，還是覺得它有它特殊的好處，這個好處總結起來這么幾點：
    第一個是每一個噴頭之間的參數控制非常的獨立，跨度很大。它的打印原理可以發(fā)生改變，有一些是氣動的，有一些微低噴射的。
    第二個獨立切換，問到獨立切換可以做到多少的通道，它的通道數是不受限制的，只要你把它幫這把噴頭庫及時地換掉，就可以不受限制。
    它可以多種原理同步的復合打印，這個也為后面的高通量集成化帶來可能。
    圍繞這種集成化的打印技術，去年安東立（音譯）做了一個整合性的3D生物打印，它整合了幾種不同類型的噴頭，有打細胞的，有用PCL的，還有經過光學檢測這些，但主要是一個監(jiān)測的鏡頭。通過這個方式做了整合性的打印，它打兩種材料，一個是含細胞的水凝膠材料，同時擁有了兩種材料的特性。我們可以做顱骨的修復，軟骨的修復，肌肉組織的再生，這個工作非常的好。
    從以上發(fā)展的歷程來看，也是我們團隊在做裝備時候的一些想法。我們希望把裝備做多通道、集成化這個方面發(fā)展，這個是我們最新的裝備。我們的噴頭有這個連續(xù)進出的，有打細胞的，有高溫的，也有光固化的，我們有一個聚焦點在頭上，可以保證材料出噴頭的一瞬間就被固化掉，在空中打印出一個框架來。其他的就像美國、德國、瑞士。
    隨著往下發(fā)展，又有一個問題，是對3D生物打印來說非常的重要。就是說數字化的制造使得我們可以定制化的，在線的現場的制造產品。但是我們知道要想精準的制造，從控制論的情況來看，精準的控制必須有返回，但是現有的打印技術是沒有返回，也就意味著你制造出來的產品好與不好都是需要檢測的。下一步把在線的檢測技術整合到我們的裝備上去，我們開發(fā)了一套檢測的系統，主要是基于光學的OCT的分析系統，我們進行了一整套在線的技術。然后對它進行重建，對我們的算法進行分析，直接分析它的連通率等等這些參數。
    這個是我們重建的一些數據，可以看到我們可以時時的在線的觀察到我們的打印的組織，內部的情況，它會把通道的結構改變掉，我們的能夠檢測到，是否就可以優(yōu)化我們的打印呢？這是我們做的一些分析，我們發(fā)現我們設計的結構和打印結構之間是有很大的差異的，特別是對于高彈性的水凝膠來說，首先它必須是線性的，水凝膠的打印過程中，我們發(fā)現這種改變的是線性的，可以被我們控制。
    我們有一個迭代返回的控制體系來控制我打印的治療，我們能夠把之間的差異提升到一個非常小的水平上，當然這部分數據是我們去年的，它跟我的設計結構之間可以到10%以內的差異。這也就為我們的后面的數字化精準制造提供了可能，在這個裝備的基礎上，我們也研究了一些材料，我們的關注點主要在第三和第四層次，具有生物相融性的可降解的材料，我們團隊也建立了一系列的材料體系，很多的高分的材料，可以自己合成。并且圍繞3D生物打印的需求，設計專有的結構，以及分子量，嵌段比例，也有自己合成獲得了一個植物的醫(yī)療器械的產品。大家有可能的話也可以用我們的材料，我們一起來做點工作。
    圍繞這些材料我們做了很多的工作，包括無機材料，有機高分子生物材料。把這兩種加在一起，我們可以進行人工骨的制造。這個是我們的早期的一些研究，在微觀上所設計的孔道的結構可以誘導我的深層，每一個孔道在我的兩周的時候，我自己的通道中都有血管走過，到了三個月的時間，整個軟骨就非常的好。
    （圖示）這個是我們的支持往院士做的工作，他們也做了一些工作，因為3D生物打印可以設計不同的通道的大小、直徑，以及相應的結構，這個也跟骨的生成有關系。我們也做了肝組織的打印，也圍繞它的結構與它的活性的之間的關系，也測了整個周期內的細胞的生長情況，以及它相應的蛋白等等。把這個東西用于藥物的篩選，證明我們的模型更接近體內組織的情況。
    最后我做一個總結，
    第一、3D生物打印未來的發(fā)展方向是從非專用設備、專用設備向高通量集成化專用裝備方向發(fā)展。
    第二、生物3D打印材料研究方向從無生物相融性材料、生物相融性材料，可降解生物相融性材料向打印專用生物材料方向發(fā)展。
    第三、生物3D打印涉及生命科學、醫(yī)學、材料等學科、需要具備系統技術基礎，需要醫(yī)工合作、多學科交叉，一起推動這一新技術在醫(yī)院的研究，轉化和推廣應用。
    謝謝大家！