【深度好文】醫(yī)學(xué)3D打印中的關(guān)鍵技術(shù)

一、前言

3D打印被公認(rèn)為是推進(jìn)第三次工業(yè)革命的技術(shù)之一。盡管它源自工業(yè)制造，但一開始就受到醫(yī)學(xué)界的關(guān)注。我們?cè)谏鲜兰o(jì)90 年代開展個(gè)體化骨科植入物CAD/CAM技術(shù)研究中及時(shí)引入3D打印技術(shù)，并在2004 年獲得國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

與工業(yè)3D打印不同，醫(yī)學(xué)3D打印有其自身的技術(shù)體系。隨著今天這項(xiàng)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，很多關(guān)鍵技術(shù)被賦予了新的內(nèi)容，并處于進(jìn)一步發(fā)展之中。


二、醫(yī)學(xué)影像生成、處理與三維重建技術(shù)

醫(yī)學(xué)影像是醫(yī)學(xué)3D打印的數(shù)據(jù)源。

上世紀(jì)90 年代，各著名品牌醫(yī)學(xué)影像設(shè)備輸出的數(shù)據(jù)格式很不統(tǒng)一，這給我們開展3D打印帶來(lái)很多困難，當(dāng)時(shí)不得不研究與各種設(shè)備的接口軟件，以獲取影像設(shè)備輸出的數(shù)據(jù)。今天，所有影像設(shè)備都統(tǒng)一為DICOM格式，為3D打印的推廣應(yīng)用帶來(lái)了很大的便利。

目前，骨骼CT 數(shù)據(jù)的處理和建模工作已非常成熟。由于在CT 圖像中骨骼和周邊其他組織之間的灰度值差異比較清晰，因此，目標(biāo)組織分割和建模工作最先取得突破，開發(fā)出很多骨骼CT 數(shù)據(jù)處理與建模軟件。很長(zhǎng)一段時(shí)間國(guó)內(nèi)外廣泛運(yùn)用Materialise 公司Mimics 軟件，而今我國(guó)已經(jīng)開發(fā)出很多具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的軟件。

隨著3D 打印在醫(yī)學(xué)中的推廣應(yīng)用，很多涉及軟組織的外科領(lǐng)域也開始運(yùn)用3D打印技術(shù)，這對(duì)圖像處理和建模技術(shù)提出了新的要求。如果骨骼周圍的血管在造影時(shí)添加了對(duì)比劑 ( Contrast Agent )，可獲得邊界清晰的圖像，它的建模工作和骨骼幾乎一樣方便。但是，軟組織的影像主要來(lái)自于MRI，它的處理比CT 數(shù)據(jù)困難。更重要的是，為了將有些軟組織在影像中清晰地顯現(xiàn)，必須對(duì)MRI設(shè)備進(jìn)行專門的參數(shù)調(diào)整，這給臨床使用帶來(lái)很多麻煩。此外，有些軟組織的影像必須通過(guò)各種其他影像設(shè)備來(lái)獲取，這就涉及到多模圖像配準(zhǔn)與融合技術(shù)，對(duì)于軟組織目前還是一個(gè)研究項(xiàng)目。因此，為滿足軟組織3D打印，我們須要和影像學(xué)專家合作開展如下技術(shù)攻關(guān)工作：

1. 清晰的影像數(shù)據(jù)獲取技術(shù)。首先須要將涉及肝、膽、脾、胰、腎，心臟和肺的影像生成技術(shù)進(jìn)行系統(tǒng)地研究，針對(duì)不同的影像設(shè)備，提出最佳的調(diào)整參數(shù)，形成一套標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，使得后續(xù)工作獲得很好的影像數(shù)據(jù)條件。

2. 目標(biāo)軟組織自動(dòng)分割技術(shù)。圖像中具有很多非相關(guān)的組織，目前只能通過(guò)手工予以擦除，這在臨床中無(wú)法推廣使用。因此，必須基于解剖學(xué)知識(shí)建立一個(gè)專家系統(tǒng)，用來(lái)自動(dòng)( 至少半自動(dòng)) 處理，才能使這項(xiàng)工作成為臨床可應(yīng)用技術(shù)。

3. 多模圖像配準(zhǔn)和融合技術(shù)。由于軟組織醫(yī)學(xué)影像常常來(lái)自多種影像設(shè)備，這是繞不過(guò)去的研究課題。

軟組織外科3D 打印要做到像骨科那樣快速方便尚有待時(shí)日。


三、人體目標(biāo)組織3D模型打印與臨床應(yīng)用技術(shù)

繼X光、CT/MRI 發(fā)明后，3D打印模型是在臨床醫(yī)學(xué)中具有第三個(gè)里程碑意義的技術(shù)。當(dāng)前兩者提供的影像數(shù)據(jù)不能滿足醫(yī)生手術(shù)規(guī)劃需求時(shí)，今天可通過(guò)1:1 精準(zhǔn)的打印模型直觀地觀察人體目標(biāo)組織，從而做出診斷和手術(shù)規(guī)劃。

圖1是港大深圳醫(yī)院的案例。一位六歲患者下肢嚴(yán)重畸形( 圖1a)，依據(jù)傳統(tǒng)的X光和CT數(shù)據(jù)醫(yī)生無(wú)法做出完美的手術(shù)規(guī)劃。通過(guò)打印模型( 圖1b)，醫(yī)生不僅看清患者畸形的狀態(tài)，而且術(shù)前做出了精準(zhǔn)的手術(shù)規(guī)劃，保證了手術(shù)的完美進(jìn)行( 圖1c )。該兒童通過(guò)后續(xù)康復(fù)治療恢復(fù)了行走能力( 圖1d)。

▲圖1 3D打印模型支撐小兒下肢嚴(yán)重畸形矯形手術(shù)案例

圖2是上海復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2016 年連體嬰兒手術(shù)案例。通過(guò)3D 打印模型可以觀察到會(huì)陰部骨骼長(zhǎng)合的狀態(tài)，從而做出精準(zhǔn)的手術(shù)規(guī)劃和術(shù)前準(zhǔn)備工作。

▲圖23D打印模型支撐連體嬰兒分離手術(shù)案例

中華醫(yī)學(xué)會(huì)數(shù)字醫(yī)學(xué)分會(huì)數(shù)字骨科學(xué)組將發(fā)表一個(gè)專家共識(shí)，列出建議用模型來(lái)指導(dǎo)手術(shù)規(guī)劃的適應(yīng)癥，醫(yī)生可以參照開展有關(guān)工作。這里須要關(guān)注如下問(wèn)題：

1. 模型的精度。根據(jù)我們用牛骨通過(guò)CT 拍攝和建模打印，最后得出結(jié)論：只要設(shè)備調(diào)整到位，模型和實(shí)物之間的誤差可以控制在0.2mm以下，完全滿足臨床需求。

2. 打印速度。我們堅(jiān)信打印模型將成為醫(yī)院的常規(guī)技術(shù)，醫(yī)生讓患者去影像科打印模型，就像讓患者拍X 光或CT一樣，成為常態(tài)。這就需要打印的速度盡量快，做到醫(yī)生當(dāng)天就能獲得模型和患者進(jìn)行溝通。

3. 打印件的強(qiáng)度。如眼科，其框底骨組織厚度很薄，尺寸微小，有些打印工藝的模型強(qiáng)度不夠，造成局部缺失，影響醫(yī)生的診斷和手術(shù)規(guī)劃。一般來(lái)說(shuō)選擇性激光燒結(jié)(SLS)、和光固化(SLA) 等技術(shù)打印的模型強(qiáng)度和細(xì)微度較高。

4. 支撐的處理。這是一個(gè)非常重要的因素。像圖3 所示的模型我們必須采用無(wú)支撐的方式進(jìn)行打印，因?yàn)槲⒓?xì)血管的體積幾乎和支撐處于同一數(shù)量級(jí)，去除支撐將損壞模型的結(jié)構(gòu)�，F(xiàn)在很多3D打印機(jī)通過(guò)雙噴頭技術(shù)打印蠟或在水溶液中能溶解的支撐材料，從而將支撐的去除做到無(wú)損傷。

▲圖3 鐘世鎮(zhèn)院士血管灌注解剖標(biāo)本的3D打印復(fù)制

5. 打印成本。技術(shù)/ 經(jīng)濟(jì)性能是重要的綜合指標(biāo)。為支撐上海市第一人民醫(yī)院母子拼肝手術(shù)，我們直接用美國(guó) Stratasys — Connex 3 設(shè)備打印，如圖4a所示，質(zhì)量固然很好，但成本高昂，只能用作科研服務(wù)，根本無(wú)法在臨床中推廣。我們對(duì)打印工藝進(jìn)行改進(jìn)，使模型既滿足醫(yī)學(xué)需求，成本又降低到患者可以承擔(dān)，如圖4b 所示。

▲圖4 兩種不同打印工藝制作的肝臟模型

結(jié)論：必須根據(jù)臨床需求專業(yè)地選擇打印設(shè)備，用一個(gè)簡(jiǎn)單的FDM桌面機(jī)到處為醫(yī)院作打印服務(wù)的現(xiàn)象頗顯混亂。


四、基于3D模型的個(gè)體化植入物制作

個(gè)體化治療是21 世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展方向之一。上海交通大學(xué)和原上海第二醫(yī)科大學(xué)早在上世紀(jì)80 年代就合作開展個(gè)體化人工關(guān)節(jié)置換的臨床研究，圖5 是當(dāng)時(shí)的一個(gè)成功案例：患者的兩個(gè)髖關(guān)節(jié)先天發(fā)育不正常( 圖5a )；通過(guò)CT 數(shù)據(jù)圖像處理和三維建模，獲得計(jì)算機(jī)屏幕上的骨骼三維模型( 圖5b)；但它還不能滿足“量體裁衣，度身定做”個(gè)體化關(guān)節(jié)的需求，為此關(guān)注到國(guó)外發(fā)展的快速原型技術(shù)。鑒于國(guó)內(nèi)當(dāng)時(shí)尚無(wú)這種設(shè)備，我們根據(jù)其原理，按CT 片切割塑料板，手工堆積制作了骨盆和髖關(guān)節(jié)的實(shí)體模型( 圖5c )，設(shè)計(jì)制造了個(gè)體化人工髖關(guān)節(jié)( 圖5d)，手術(shù)取得了成功( 圖5e )。這項(xiàng)個(gè)體化關(guān)節(jié)置換技術(shù)通過(guò)產(chǎn)業(yè)化在國(guó)內(nèi)推廣應(yīng)用，獲2004 年國(guó)家科技進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

▲圖5 3D打印模型支撐下完成的個(gè)體化人工關(guān)節(jié)置換案例

利用3D 打印模型預(yù)制接骨板的技術(shù)已成為今天臨床廣泛應(yīng)用的技術(shù)。

長(zhǎng)期以來(lái)，個(gè)體化植入物主要通過(guò)切削加工中心制造，時(shí)間長(zhǎng)、工藝復(fù)雜。金屬直接3D打印的出現(xiàn)成為個(gè)體化骨科植入手術(shù)的強(qiáng)大推力，它能快速地制作形態(tài)復(fù)雜的植入物。圖6 是國(guó)內(nèi)北京大學(xué)第三醫(yī)院和第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的一些成功案例。

▲圖6 兩大醫(yī)院的成功案例

金屬3D打印最大的優(yōu)勢(shì)是可以制作多孔結(jié)構(gòu)骨科植入物，它是傳統(tǒng)切削加工無(wú)法實(shí)現(xiàn)、而又是骨科植入物迫切需要的結(jié)構(gòu)，具有如下優(yōu)點(diǎn)：

1. 可以用比較輕的重量實(shí)現(xiàn)三維解剖結(jié)構(gòu)的幾何仿真。
2. 可以通過(guò)不同的多孔結(jié)構(gòu)、孔徑、孔隙率的變化，調(diào)整植入物的剛度，改善植入物的應(yīng)力遮擋效益。
3. 多孔表面通過(guò)微納米修飾技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)植入物和骨組織、甚至軟組織的長(zhǎng)合。
4. 可以在孔隙內(nèi)植骨或生成組織工程化骨，降低植入物中人工材料的用量，增加生命骨的成分，將骨科植入物設(shè)計(jì)提升到一個(gè)新的技術(shù)層面。

多孔金屬植入物設(shè)計(jì)的關(guān)鍵技術(shù)有：

1. 生物力學(xué)的優(yōu)化。應(yīng)該通過(guò)基本的金屬框架結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)力學(xué)承載能力，而用多孔結(jié)構(gòu)填充其間，滿足解剖形態(tài)的需求。人體松質(zhì)骨中骨小梁是沿主應(yīng)力方向生長(zhǎng)的，它將成為力學(xué)設(shè)計(jì)的仿真依據(jù)。

2. 孔徑和孔隙率的優(yōu)化。過(guò)大、過(guò)小的孔徑都不利于和周邊宿主骨的長(zhǎng)合，一般300 微米至500 微米比較合適。300微米以下孔徑的打印物，其內(nèi)部殘余粉末的清除將遇到困難。


五、手術(shù)導(dǎo)板的設(shè)計(jì)與打印技術(shù)

手術(shù)的精準(zhǔn)化是21 世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展的又一方向，3D打印手術(shù)導(dǎo)板為其提供了重要的技術(shù)支撐。目前存在如下3種類型：

1. 帶有很強(qiáng)隨機(jī)性的手術(shù)導(dǎo)板。圖7 所示為上海市第九人民醫(yī)院的案例，為實(shí)現(xiàn)手術(shù)規(guī)劃中制定的頜面整形規(guī)劃( 圖7a)，醫(yī)生設(shè)計(jì)了完整的截骨，定位手術(shù)導(dǎo)板( 圖7b)，精準(zhǔn)地實(shí)現(xiàn)了規(guī)劃的整形目標(biāo)( 圖7c)。

▲圖7 在手術(shù)導(dǎo)板技術(shù)支撐下的整形手術(shù)成功案例

這類導(dǎo)板完全根據(jù)醫(yī)生的臨床需求設(shè)計(jì)制作，有很強(qiáng)的隨機(jī)性和不定型性，應(yīng)該由醫(yī)院自身建立的3D打印中心快捷完成。

2. 帶有定型結(jié)構(gòu)的手術(shù)導(dǎo)板。圖8a所示是我們用于脊柱椎弓根釘植入的手術(shù)導(dǎo)板，圖8b 是用于種植牙植入的手術(shù)導(dǎo)板。這類導(dǎo)板它有自己完整設(shè)計(jì)技術(shù)，結(jié)構(gòu)比較定型，因此通常由專業(yè)化的3D打印產(chǎn)業(yè)提供。

▲圖8 結(jié)構(gòu)定型的手術(shù)導(dǎo)板

3. 與骨科器械緊密配套的手術(shù)導(dǎo)板。膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)板是典型案例，如圖9 所示。它要求建立患者下肢骨模型，根據(jù)模型確定力線，并根據(jù)力線確定膝關(guān)節(jié)產(chǎn)品植入時(shí)的基準(zhǔn)截骨面。目前它主要用在下肢形態(tài)不正常的患者，各人工關(guān)節(jié)廠商都自身推出這項(xiàng)服務(wù)，很多是和Materialise 合作，這種模式值得國(guó)內(nèi)從事醫(yī)學(xué)3D打印服務(wù)產(chǎn)業(yè)考慮。

▲圖9 人工膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)導(dǎo)板

手術(shù)導(dǎo)板涉及的關(guān)鍵技術(shù)有：

1. 專業(yè)設(shè)計(jì)軟件。如用于種植規(guī)劃與導(dǎo)板設(shè)計(jì)的著名軟件SimPlant。它在生成牙列模型的基礎(chǔ)上，提供醫(yī)生確定種植體個(gè)數(shù)、排列方式、在牙槽骨中的方位與深度等規(guī)劃工具，并根據(jù)規(guī)劃自動(dòng)生成導(dǎo)板。它既提供給醫(yī)生使用，更是專業(yè)制造商快速完成訂單的重要手段。

2. 導(dǎo)板材料。材料生物相容性是必須嚴(yán)加規(guī)定的指標(biāo)，盡管不長(zhǎng)期植入人體，但它與人體組織的創(chuàng)口和血液相接觸，嚴(yán)禁有害打印材料的使用。

3. 滅菌方式。根據(jù)我們的研究，高溫蒸汽滅菌會(huì)引起導(dǎo)板的變形。環(huán)氧乙烷滅菌需要一段時(shí)間去除殘留物。低溫等離子滅菌是最佳選擇。


六、個(gè)體化康復(fù)支具（矯形器）的設(shè)計(jì)與打印

康復(fù)醫(yī)學(xué)是3D 打印技術(shù)推廣應(yīng)用的新天地�？祻�(fù)支具的多樣性和個(gè)體化需求是3D 打印技術(shù)的強(qiáng)項(xiàng)。圖10 是如今網(wǎng)上可以看到的琳瑯滿目的成果。

▲圖10 3D打印康復(fù)用矯形器

圖11a 是我們通過(guò)前臂掃描數(shù)據(jù)制作的骨折固定支具，它有很好的透氣性、尺寸緊湊美觀、無(wú)疑是傳統(tǒng)石膏固定方法的未來(lái)取代。圖11b 是我們和國(guó)內(nèi)兩家醫(yī)院共同研發(fā)的融上述支具和傳統(tǒng)骨折外固定支具于一體的新型骨折支具，它克服了傳統(tǒng)金屬外固定支架的臃腫結(jié)構(gòu)，更重要的是使用該支具可以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)的骨折復(fù)位。

▲圖11 3D打印個(gè)體化骨折支具

  
圖12 是我們對(duì)一種腦卒中足下垂患者康復(fù)支具使用效果的運(yùn)動(dòng)測(cè)量和生物力學(xué)分析案例，這種支具采用個(gè)體化設(shè)計(jì)和3D打印將得到優(yōu)化的效果。

▲圖12 康復(fù)支具使用與分析案例

目前3D打印康復(fù)支具存在問(wèn)題有：
      
1. 對(duì)臨床需求的反應(yīng)速度。與手術(shù)模型和導(dǎo)板相比，康復(fù)支具對(duì)打印制作的時(shí)間要求通常較為寬裕，但在有些場(chǎng)合反應(yīng)速度輸于傳統(tǒng)方法。
   
2. 支具的強(qiáng)度。和現(xiàn)在傳統(tǒng)支具材料相比，3D打印支具通常需要采用增強(qiáng)尼龍材料，這導(dǎo)致其價(jià)格比傳統(tǒng)支具高。
   
3. 矯形器很難調(diào)整修改。在實(shí)際臨床應(yīng)用中，很多矯形器特別是矯正功能的矯形器，在安裝到人體后往往需要根據(jù)情況與需要對(duì)矯形進(jìn)行局部調(diào)整，傳統(tǒng)的熱塑板材矯形器可以實(shí)現(xiàn)再加熱塑形，而3D打印材料由于材料不具可塑性無(wú)法實(shí)現(xiàn)調(diào)整。
     
4. 存在競(jìng)爭(zhēng)技術(shù)。目前市場(chǎng)上推出的低溫?zé)岢尚蜆?biāo)準(zhǔn)板材可在現(xiàn)場(chǎng)裁剪，在低溫下軟化，通過(guò)貼服于患者的體表快速成型，具有極好的“ 量體裁衣，度身訂做”效果，將會(huì)瓜分掉一部分3D打印的支具市場(chǎng)。


七、存在的問(wèn)題與發(fā)展

醫(yī)學(xué)3D打印目前在我國(guó)炒作甚熱，一系列的問(wèn)題須要我們冷靜思考：

1. 在宣傳中必須講清可能做和目前可以做的內(nèi)容。細(xì)胞打印是很重要的基礎(chǔ)研究，對(duì)醫(yī)學(xué)未來(lái)具有重要作用，但還不是目前臨床可應(yīng)用的技術(shù)，它應(yīng)集中在一些從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的單位進(jìn)行，不宜大范圍鼓吹。模型和導(dǎo)板是最貼近臨床的可用技術(shù)，應(yīng)努力推廣。

2. 現(xiàn)在基于FDM技術(shù)的普通桌面機(jī)在醫(yī)院中廣為流傳，是一種令人擔(dān)憂的現(xiàn)象。應(yīng)努力讓醫(yī)學(xué)界和社會(huì)認(rèn)清，醫(yī)學(xué)3D打印是一項(xiàng)高科技的集成技術(shù)。

3. 要冷靜透過(guò)PPT 的成果思考這項(xiàng)技術(shù)的GDP效益。如今在各種會(huì)議的PPT上可以看到很多應(yīng)用3D打印完成的精彩手術(shù)案例，在手機(jī)上也不斷看到各種所謂首例的報(bào)道，從事3D打印醫(yī)學(xué)應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)如雨后春筍，這應(yīng)該是一個(gè)積極的態(tài)勢(shì)。但縱觀各種展會(huì)和論壇，同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)十分嚴(yán)重。模型和導(dǎo)板能支撐一個(gè)大規(guī)模的產(chǎn)業(yè)嗎？

4. 醫(yī)院不能正規(guī)收費(fèi)是目前醫(yī)學(xué)3D打印技術(shù)推廣應(yīng)用的瓶頸，一時(shí)不易解決。

5. 高性能打印機(jī)居高不下的打印成本和患者的承受力存在矛盾。

延伸閱讀：《1500例3D打印臨床案例，湘雅醫(yī)院骨科團(tuán)隊(duì)》

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