浙江大學(xué)賀永教授：跨尺度血管結(jié)構(gòu)的生物3D打印

△浙江大學(xué)賀永教授

南極熊想說，關(guān)注生物3D打印的讀者，下文應(yīng)該詳細(xì)閱讀。


心血管疾病是當(dāng)今世界威脅人類最嚴(yán)重的疾病之一，其作用機(jī)制復(fù)雜，目前基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及平面細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究與人體環(huán)境相差甚遠(yuǎn)，如果能夠在體外構(gòu)建一個(gè)可以模擬體內(nèi)血管環(huán)境的血管模型，在這個(gè)模型上進(jìn)行化學(xué)刺激和力學(xué)刺激，將會(huì)為心血管疾病機(jī)理的探討提供高效的工具。我們團(tuán)隊(duì)(注：浙江大學(xué)賀永教授團(tuán)隊(duì))經(jīng)過兩年多的研究探索，提出了一種血管3D打印工藝，該工藝能實(shí)現(xiàn)宏微跨尺度血管結(jié)構(gòu)的打印，宏觀流道可用于各種機(jī)械力的加載，微觀通道可用于營養(yǎng)輸送以及化學(xué)物質(zhì)的加載。本血管打印模型可以集成在器官芯片上，可應(yīng)用于藥物篩選、細(xì)胞共培養(yǎng)、細(xì)胞力學(xué)等領(lǐng)域，本研究受到國家基金重點(diǎn)項(xiàng)目、國家優(yōu)秀青年基金、浙江省杰出青年基金項(xiàng)目資助。

基于生物打印的方法在體外構(gòu)建血管結(jié)構(gòu)一直是組織工程領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，常見的方法主要包括：直接打印管狀結(jié)構(gòu)和在凝膠結(jié)構(gòu)中構(gòu)建流道網(wǎng)絡(luò)，雖然這些方法制造出的血管模型在一定程度上可以模擬真實(shí)血管的功能，但是它們無法同時(shí)滿足化學(xué)加載和力學(xué)加載的要求，故無法用于體外模擬血管環(huán)境平臺(tái)的搭建，進(jìn)而難以用于血管類疾病機(jī)理的研究。

我們提出了一種全新的血管打印方法，其特點(diǎn)是能實(shí)現(xiàn)宏微跨尺度流道的同時(shí)成形。通過課題組自行研發(fā)的血管打印機(jī)，利用同軸噴頭制造出中空凝膠纖維，裝載成纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的凝膠纖維可控沉積在三維打印平臺(tái)中的旋轉(zhuǎn)模板上，內(nèi)皮細(xì)胞種在中空凝膠纖維融合后形成的宏觀通道內(nèi)。課題組通過大量的工藝實(shí)驗(yàn)，系統(tǒng)解決了跨尺度血管結(jié)構(gòu)的成型問題；通過流體流動(dòng)實(shí)驗(yàn)演示了多尺度流道的用處；并通過后續(xù)的三層細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)展示了在組織工程應(yīng)用中的可能性。


我們很欣慰的是通過這個(gè)研究，將生物3D打印機(jī)實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化，預(yù)計(jì)今年6月份將能批量提供，本生物3D打印機(jī)及生物制造套件可實(shí)現(xiàn)包括可打印血管等含細(xì)胞的生物組織、人工骨等陶瓷材料、載藥支架等的高效制造。歡迎感興趣的老師聯(lián)系我，繼續(xù)就這一領(lǐng)域進(jìn)行深化研究哈

題外話：ACS Biomaterials延續(xù)了ACS出版社的一貫高質(zhì)量要求，共4個(gè)審稿人意見都非常專業(yè)，我們的Response Letter就足足寫了30頁。

編者按:醫(yī)用3D打印在近幾年是一個(gè)熱度呈直線上升的時(shí)髦技術(shù)。3D生物打印跨過第一、第二層次，已經(jīng)在醫(yī)療模型、診療器械、康復(fù)輔具、假肢、牙齒及人工關(guān)節(jié)等方面催生出了一個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈雛形。然而，有關(guān)3D打印產(chǎn)品的審批、國家對該類產(chǎn)品的政策方面的決策以及產(chǎn)品上升過程中遇到的技術(shù)和材料、產(chǎn)品的價(jià)格等等瓶頸問題，如打印人體組織和器官等方面存在重重的問題。那么，如果突破這些瓶頸并掌握整個(gè)市場的方向和核心技術(shù)并具有核心的市場競爭力成為了企業(yè)長久立足的關(guān)鍵，也是臨床醫(yī)生和科研人員普遍關(guān)心的問題。本次會(huì)議將挖掘醫(yī)用3D打印領(lǐng)域遇到的瓶頸，一一進(jìn)行剖析。同時(shí)，將對最新的技術(shù)進(jìn)展、上下游產(chǎn)業(yè)鏈和臨床新應(yīng)用進(jìn)行全面對焦。

生物谷:  賀永教授，您好！非常榮幸能邀請您參加生物谷舉辦的“2017（第三屆）醫(yī)用3D打印行業(yè)峰會(huì)“。我們知道3D打印在中國尚處于起步階段，大到航天飛船、建筑、心臟，小到牙齒、血管，3D打印都可以搞定，國務(wù)院也鼓勵(lì)應(yīng)用大數(shù)據(jù)、云計(jì)算、互聯(lián)網(wǎng)、增材制造等技術(shù)，構(gòu)建醫(yī)藥產(chǎn)品，3D生物打印在醫(yī)療上應(yīng)用有哪些？其核心技術(shù)是什么？


回答：3D生物打印在生物醫(yī)療領(lǐng)域有著極其廣泛的應(yīng)用，概括來說，目前的研究有兩個(gè)主要方向：其一是為各種疾病的精準(zhǔn)治療研究提供新的研究手段；第二個(gè)目標(biāo)更為遠(yuǎn)大，打印出活性的人造器官，并應(yīng)用于器官移植中。目前疾病的機(jī)理探討主要依賴二維的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，二維的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)與人體環(huán)境相距甚遠(yuǎn)，而動(dòng)物實(shí)驗(yàn)除了成本高、周期長、重復(fù)性不夠理想外，動(dòng)物的體內(nèi)環(huán)境與人體也有較大的差異。由于3D生物打印可以精確的堆疊各種細(xì)胞及支架材料，形成接近實(shí)際器官組織的結(jié)構(gòu)，同時(shí)其細(xì)胞也可采用人類的細(xì)胞，恰好可以彌補(bǔ)目前常用的兩大實(shí)驗(yàn)方式的缺點(diǎn)。目前生物3D打印在腫瘤模型、藥物代謝所帶來的肝臟毒性評估、腸道微環(huán)境的構(gòu)造、心血管疾病病例探討等領(lǐng)域都開始有報(bào)道，生物3D打印技術(shù)在疾病的精準(zhǔn)治療中將會(huì)有非常廣泛的應(yīng)用，也是目前就可以很快開展的工作。第二個(gè)目標(biāo)打印可供替代的器官，目前也有很多的嘗試，但總體而言還有很長的路要走，人體器官的結(jié)構(gòu)遠(yuǎn)比我們想象的要復(fù)雜的多，器官的生長發(fā)育機(jī)制等機(jī)理上還有很多問題有待揭開。目前媒體報(bào)道的所謂肝打印、腎打印等研究其實(shí)更多的是實(shí)驗(yàn)室再現(xiàn)了器官眾多功能中的一到兩個(gè)而已，在這方面我很擔(dān)心媒體的過度捧殺。
對于生物3D打印而言，目前的核心難點(diǎn)包括：一是精確控制多種細(xì)胞沉積到指定位置，以更好的模擬實(shí)際組織結(jié)構(gòu)。由于生物墨水是一種典型的水凝膠類軟材料，打印中的變形控制、打印后結(jié)構(gòu)適宜強(qiáng)度的保持、細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)構(gòu)的營造等都對這個(gè)制造過程提出了很大的挑戰(zhàn)；二是組織打印“成型”后，如何對細(xì)胞輸送營養(yǎng)，實(shí)現(xiàn)初步的體外培養(yǎng); 器官內(nèi)部所遍布的血管網(wǎng)絡(luò)是維系器官活性的根本，也是打印的器官從mm級尺寸到cm級尺寸所必須的環(huán)節(jié)，打印時(shí)必須要構(gòu)造出有效的營養(yǎng)輸送通道網(wǎng)絡(luò)。三是培養(yǎng)過程中，如何調(diào)控培養(yǎng)環(huán)境使得獨(dú)立的細(xì)胞個(gè)體融合成功能性組織。目前打印的組織結(jié)構(gòu)，主要還是形似，神似還有較大距離。也就是說打印后細(xì)胞間如何能彼此融合，建立起cross-talking，從而具備真實(shí)器官的功能，目前還只是走了萬里長征的一小步。

生物谷:我們了解到您之前進(jìn)行的一項(xiàng)血管3D打印的研究，提出了一種血管3D打印工藝可應(yīng)用于藥物篩選、細(xì)胞共培養(yǎng)、細(xì)胞力學(xué)等領(lǐng)域�？梢韵虼蠹医榻B一下這項(xiàng)研究在心血管疾病的治療上做出了哪些突破的進(jìn)展嗎？

回答：15年的時(shí)候我們發(fā)表了一篇論文提出了一種在打印的同時(shí)在組織內(nèi)部有效構(gòu)造出營養(yǎng)流道網(wǎng)絡(luò)的生物3D打印新方法，這項(xiàng)研究算是該工作的持續(xù)深化，我們聚焦到血管領(lǐng)域的病例探討中。大家知道隨著生活條件的提高，血管病變及功能退化是一大類非常廣泛的慢性疾病。相對于很多其他疾病而言，血管的病理及藥物效果研究做動(dòng)物實(shí)驗(yàn)非常麻煩，也難以表征出實(shí)際的病變環(huán)境。我們通過兩年多的探索，提出了一種復(fù)合微/宏通道的血管結(jié)構(gòu)，并通過生物打印的方法制造了與真實(shí)血管組織類似的結(jié)構(gòu)（打印的血管含內(nèi)皮、平滑肌及成纖維細(xì)胞）。這種血管結(jié)構(gòu)最大的特點(diǎn)是管壁自帶微米尺度的通道，這個(gè)通道可用于血管的營養(yǎng)輸送、各種生長因子、藥物的刺激等，非常方便于做藥物篩選、細(xì)胞共培養(yǎng)、細(xì)胞力學(xué)等相關(guān)的研究。在論文中我們演示了這種全新的結(jié)構(gòu)作為血管病理模型、細(xì)胞共培養(yǎng)、動(dòng)態(tài)灌注等方面的應(yīng)用，由于這里面能夠展開的工作非常多，我們也歡迎與更多相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究人員合作，加速推進(jìn)這一工具在更多領(lǐng)域的應(yīng)用。


生物谷: 1990年Manz等人首次提出了微型全分析系統(tǒng)的概念，微流控芯片技術(shù)作為當(dāng)前分析科學(xué)的重要發(fā)展前沿，在生物、化學(xué)、醫(yī)藥等領(lǐng)域都發(fā)揮著巨大的作用，成為科學(xué)家手中流動(dòng)的"芯"，微流控芯片3D打印這一技術(shù)在近幾年有哪些發(fā)展？

回答：微流控分析技術(shù)從提出以來，發(fā)展速度非常之快，由于原有的微流控制造工藝主要源于半導(dǎo)體工藝，更適合于大批量的制造。而在研發(fā)階段的小批量快速制造就顯得成本過高，隨著3D打印技術(shù)的發(fā)展，越來越多的科學(xué)家開始借助3D打印的手段來實(shí)現(xiàn)芯片的快速制造。目前基于立體光固化及熔融沉積式的芯片打印都有較多的研究報(bào)導(dǎo)。我本人一直比較關(guān)注Biofluidics的制造方法及制造裝備，目前這一領(lǐng)域使用生物打印的手段來制造器官芯片將會(huì)成為一個(gè)研究熱點(diǎn)。我們課題組也提出了包括熔融犧牲層等多個(gè)打印工藝，并研發(fā)了相應(yīng)的芯片3D打印機(jī)。個(gè)人覺得3D打印微流控芯片后續(xù)有六大值得大力發(fā)展的方向：其一、從二維面芯片過渡到三維體芯片；其二、直接打印凝膠材質(zhì)的微流控芯片；其三、針對微流控需要的3D打印工藝將會(huì)開發(fā)得到更多的重視；其四、基于打印工藝直接集成傳感器及制動(dòng)器到微流控芯片中；其五、基于3D打印的微流控芯片模塊化組裝；其六、紙芯片的3D打印封裝，構(gòu)成便攜式POC系統(tǒng)。更詳細(xì)的分析可參考我撰寫的綜述論文“Developments of 3D Printing Microfluidics and Applications in Chemistry and Biology: a Review”


生物谷: 最新數(shù)據(jù)顯示，在未來10年復(fù)合年增長率會(huì)達(dá)到17.5%，從之前的我國全球首例應(yīng)用3D打印技術(shù)治療功能泌尿疾病獲成功，到阿斯頓大學(xué)研究人員正在嘗試用3D納米打印技術(shù)來復(fù)制大腦的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，都是非常大的突破，您對3D打印醫(yī)療器械市場有哪些看法？覺得這項(xiàng)技術(shù)發(fā)展的潛力有多大？

回答：3D打印的最大優(yōu)勢就是制造成本與產(chǎn)品數(shù)量關(guān)系不大，使得其特別適合于定制領(lǐng)域，而醫(yī)療行業(yè)的高度定制性是3D打印技術(shù)應(yīng)用最具前景的方向。3D打印醫(yī)療器械主要可分為兩大塊，一類是輔助診斷、輔助治療的3D打印輔具類。一類是創(chuàng)傷修復(fù)或植入體內(nèi)的3D打印植入物。目前3D打印輔助手術(shù)，如打印的手術(shù)模擬器及術(shù)前規(guī)劃系統(tǒng)已經(jīng)開始在很多醫(yī)院有應(yīng)用案例，而3D打印的植入物也已經(jīng)開始走向臨床，像打印的關(guān)節(jié)等有些都拿到了相關(guān)批文。我們課題組也專門寫過論文提出了Printing@Clinic的概念。隨著未來幾年政策的調(diào)整，醫(yī)療輔具的3D打印有可能會(huì)納入醫(yī)保，這個(gè)市場將會(huì)快速騰飛。3D打印植入物的發(fā)展要慢一些，將會(huì)優(yōu)先在骨及關(guān)節(jié)、創(chuàng)傷修復(fù)等領(lǐng)域獲得臨床應(yīng)用�？紤]到醫(yī)療行業(yè)可以接受10%的性能提升所導(dǎo)致的數(shù)倍乃至數(shù)十倍的成本增加，我認(rèn)為未來3D打印的最主要及最重要的應(yīng)用都是在醫(yī)療行業(yè)，畢竟沒有什么比生命及健康更重要的了。

賀永教授近期在《ACS Biomaterials》上新發(fā)科研成果：跨尺度血管結(jié)構(gòu)的生物3D打印
詳情鏈接：http://m.medsci.cn/article/show_article.do?id=309d89383f4


賀永，博士，博士生導(dǎo)師，浙江大學(xué)機(jī)械工程學(xué)院教授，國家基金委優(yōu)秀青年科學(xué)基金及浙江省杰出青年基金獲得者，浙江省三維打印工藝與裝備重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室副主任。一直以來從事生物制造、生物打印方面的研究工作，主持國家自然科學(xué)基金3項(xiàng)，國家支撐計(jì)劃子課題、國家數(shù)控重大專項(xiàng)子課題各一項(xiàng)，省部級課題多項(xiàng)，授權(quán)發(fā)明專利30余項(xiàng)，發(fā)表SCI論文30余篇，論文發(fā)表在包括Biomaterials，Biofabrication等生物制造、微制造、微流體領(lǐng)域的頂級期刊。提出了組織/營養(yǎng)流道同步打印的生物打印新工藝，主持開發(fā)了包括生物3D打印機(jī)、微流控芯片3D打印機(jī)等裝備。

2017（第三屆）醫(yī)用3D打印行業(yè)峰會(huì)初擬日程

2017年 4月12日 星期三
10:00-20:00		全天簽到（一樓大廳）
2017年 4月13日 星期四
時(shí)間		演講題目			演講嘉賓
09:00-09:10		大會(huì)主席致辭			張興棟 四川大學(xué)生物材料工程研究中心院士
09:10-09:50		3D打印材料研發(fā)進(jìn)展及機(jī)遇			張興棟 四川大學(xué)生物材料工程研究中心院士
09:50-10:30		微流控芯片3D打印		賀   永 浙江省三維打印工藝與裝備重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 副主任
10:30-10:50		茶歇&展臺(tái)參觀
10:50-11:30		3D打印精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的辯證思維		錢齊榮 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院關(guān)節(jié)外科主任
11:30-12:10		TBD			樊瑜波   北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院院長
12:10-14:00		午餐&午休
14:00-14:40		3D打印技術(shù)在口腔醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用	張建設(shè)   成都軍區(qū)總醫(yī)院口腔科主任/頜面外科教授、主任醫(yī)師
14:40-15:20		數(shù)字外科及3D技術(shù)在口腔頜面部創(chuàng)傷救治研究中的應(yīng)用	譚穎輝   第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院口腔科 主任
15:20-15:40		茶歇&展臺(tái)參觀
15:40-16:20		3D打印生物材料用于組織修復(fù)與腫瘤治療	吳成鐵 中國科學(xué)院上海硅酸鹽研究所生物材料研究中心 副主任
16:20-17:00		3D打印人體組織/醫(yī)療模型（擬）	李學(xué)軍 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院/國家為省計(jì)生委醫(yī)管中心3D打印醫(yī)學(xué)應(yīng)用專家委員會(huì)秘書長
17:00-17:40		TBD	徐銘恩    杭州捷諾飛有限公司 董事長
2017年 4月14日 星期五
時(shí)間	演講題目		嘉賓
09:00-09:40	3D打印骨植物、支架復(fù)合材料		樊渝江 四川大學(xué)生物材料工程研究中心主任
09:40-10:20	3D打印顱頜面修復(fù)		杜如虛 香港中文大學(xué)精密工程研究所 所長
10:20-10:40	茶歇&展臺(tái)參觀
10:40-11:20	3D打印血管（擬）		周惠興   中國農(nóng)業(yè)大學(xué)3D打印工程技術(shù)研究中心/四川藍(lán)光英諾生物科技股份有限公司 教授/高級研究員
11:20-12:00	3D打印在心血管病中的應(yīng)用		鄭   宏  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院，國家心血管病中心 主任
12:00-14:00	午餐&午休
14:00-14:40	生物3D打印技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化探索			袁玉宇 邁普再生醫(yī)學(xué)科技有限公司 董事長
14:40-15:20	4D打印在生物醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用		王   紅 青島尤尼科技有限公司 董事長
15:20-15:40	茶歇&展臺(tái)參觀
15:40-16:00	數(shù)字醫(yī)療定制的3D打印		王   晶  西安交通大學(xué)
16:00-16:20	待定
16:20-17:00	待定
17:00	會(huì)議結(jié)束

會(huì)議詳情：http://meeting.bioon.com/2017med3D-printing  

2017.4.13 - 4.14  成都上層名人酒店

大會(huì)聯(lián)系人：劉梓昕  185 0160 8077 zixin.liu@bioon.com