武漢大學(xué)彭勉教授/黎威教授課題組：長(zhǎng)效自我監(jiān)測(cè)局麻藥微針治療術(shù)后疼痛

來(lái)源:摩方精密

導(dǎo)讀:手術(shù)后急性疼痛是外科手術(shù)患者常見(jiàn)問(wèn)題，其中超過(guò)50%的患者經(jīng)歷過(guò)中、重度疼痛，這會(huì)嚴(yán)重影響術(shù)后康復(fù)。約有10%的患者由于急性疼痛遷延不愈，會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槁�性疼痛，這極大地?fù)p害了長(zhǎng)期預(yù)后和生活質(zhì)量。因此，尋找有效的疼痛管理策略，防止急性疼痛過(guò)渡到慢性疼痛，已成為圍術(shù)期醫(yī)學(xué)亟需解決的重點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授借助“外科手術(shù)切口局部的酸性微環(huán)境與術(shù)后疼痛程度的相關(guān)性”，利用微針貼片構(gòu)建了一種創(chuàng)新的長(zhǎng)效疼痛管理體系。微針（MN）是一種新型的微創(chuàng)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)，能夠高效穿透皮膚的屏障角質(zhì)層，實(shí)現(xiàn)藥物在皮膚中的突釋或持續(xù)釋放。由于微針可在不損傷血管或觸及神經(jīng)末梢的情況下顯著改善藥物吸收，近年來(lái)已成為經(jīng)皮給藥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。研究團(tuán)隊(duì)在術(shù)后切口痛動(dòng)物模型中成功驗(yàn)證了該pH響應(yīng)性自我監(jiān)測(cè)微針的安全性和有效性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)相較于傳統(tǒng)的局部注射給藥方式，這一微針?biāo)幬镞f送系統(tǒng)在單次應(yīng)用后可實(shí)現(xiàn)72小時(shí)以上的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛。該研究靶向目前臨床長(zhǎng)效局麻藥缺乏的瓶頸問(wèn)題，為未來(lái)個(gè)體化疼痛治療提供了新思路。

相關(guān)研究成果以“A pH-Responsive Core-Shell Microneedle Patch with Self-Monitoring Capability for Local Long-Lasting Analgesia”為題發(fā)表在國(guó)際著名期刊《Advanced Functional Materials》上（SCI一區(qū)，Top期刊，IF=19.00）。武漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院博士研究生張愛(ài)寧、武漢大學(xué)藥學(xué)院博士研究生曾勇年為共同第一作者，武漢大學(xué)中南醫(yī)院麻醉科彭勉教授、武漢大學(xué)藥學(xué)院黎威教授為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、湖北省醫(yī)學(xué)青年拔尖人才計(jì)劃、武漢大學(xué)中南醫(yī)院醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新平臺(tái)支持項(xiàng)目的大力支持。

首先，研究者采用反溶劑結(jié)晶法制備了局麻藥羅哌卡因的微晶體（RopC），RopC顆粒呈現(xiàn)為規(guī)則的棒狀，在4 ℃下保存一個(gè)月后仍可保持穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)。X射線衍射分析（XRD）和傅里葉變換紅外光譜分析（FT-IR）結(jié)果顯示制備的RopC晶體純度高，且未改變藥物原本的化學(xué)結(jié)構(gòu)。20 μm長(zhǎng)度的RopC可在體外持續(xù)釋放4天（如圖1）。

圖1 RopC的制備與表征 a) RopC合成示意圖；b) 25 °C和4 °C保存的RopC以及4 °C保存的Rop的SEM圖像；c) RopC和Rop的XRD圖譜；d) RopC和Rop的FT-IR光譜；e) 不同長(zhǎng)度RopC的體外釋放。所有數(shù)值均表示為平均值 ± SEM (n = 3)。

選用具有卓越的生物相容性和出色的成膜性能的聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）作為制備MN殼體的材料，選用無(wú)毒的水溶性材料聚乙烯醇（PVA）和蔗糖的混合物作為制備MN核心的材料。通過(guò)多個(gè)離心和真空步驟，順序制備殼、芯、帽和背襯結(jié)構(gòu)，最終形成完整的MN貼片。該貼片由摩方精密microArch® S240（10μm精度）制備完成，MN規(guī)則排列為10×10的陣列，貼片尺寸為7 mm × 7 mm。針體呈圓錐形，底部直徑為400 μm，高度為850 μm。熒光顯微圖像和元素圖譜分析展示了MN貼片完整的核-殼結(jié)構(gòu)。SEM圖像顯示RopC在MN貼片內(nèi)保持了相對(duì)規(guī)則的晶體形態(tài)（如圖2）。

圖2 pH響應(yīng)性核殼MN貼片的制備與表征 a) 負(fù)載RopC的MN貼片的合成示意圖；b) MN貼片在大鼠皮膚內(nèi)插入前后的典型光學(xué)顯微圖；c) MN貼片的SEM圖像；d) 完整針體的熒光顯微鏡圖像 (i)，不同高度處的橫截面 (ii) (iii)以及垂直截面 (iiii)，紅色為尼羅紅標(biāo)記的殼體，綠色為羅丹明123標(biāo)記的核心；e) MN貼片針體橫截面的SEM圖像；f) MN貼片的N和Na的相應(yīng)元素映射。

采用模擬術(shù)后疼痛的大鼠足底切口模型來(lái)評(píng)估MN貼片的鎮(zhèn)痛效果。在大鼠翻正反射恢復(fù)后，立即在切口上方進(jìn)行一次局部浸潤(rùn)注射麻醉或MN貼片治療。按照指定時(shí)間點(diǎn)，分別對(duì)兩批大鼠進(jìn)行機(jī)械痛和熱痛行為學(xué)測(cè)試，采用von-Frey測(cè)痛儀和大小鼠熱板測(cè)痛儀評(píng)估傷害性反應(yīng)，結(jié)果顯示本研究制備的MN貼片具有顯著、穩(wěn)定、持久的鎮(zhèn)痛特性，且對(duì)機(jī)械痛和熱痛均有良好治療效果。在測(cè)試階段持續(xù)監(jiān)測(cè)各組大鼠的體重，均呈現(xiàn)出穩(wěn)定的增長(zhǎng)，表明MN貼片應(yīng)用對(duì)大鼠的健康和行為沒(méi)有不利影響（如圖3）。

圖3 評(píng)估pH響應(yīng)性核殼MN貼片鎮(zhèn)痛作用的行為學(xué)測(cè)試 a) 足底切口模型和行為學(xué)檢測(cè)的流程圖；b) 術(shù)后15天內(nèi)大鼠體重的變化；c) 治療前后大鼠機(jī)械縮爪閾值；d, e) 比較各組大鼠機(jī)械疼痛閾值與基線的變化；f) 治療前后大鼠熱縮爪潛伏期；g, h) 比較各組大鼠熱縮爪潛伏期與基線的變化。所有數(shù)值均表示為平均值 ± SEM（n = 6）。

結(jié)論：本研究采用獨(dú)特的pH響應(yīng)性核殼微針設(shè)計(jì)，有效實(shí)現(xiàn)了藥物微晶的緩慢釋放，取得了顯著的長(zhǎng)效鎮(zhèn)痛效果。同時(shí)，研究突破了以往臨床應(yīng)用中“一刀切”的鎮(zhèn)痛模式，通過(guò)利用手術(shù)切口局部微環(huán)境的變化，并充分挖掘其與術(shù)后疼痛強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)，成功實(shí)現(xiàn)了自我監(jiān)測(cè)釋放藥物的創(chuàng)新。這一簡(jiǎn)潔而高效的個(gè)體化鎮(zhèn)痛藥物遞送系統(tǒng)，在圍術(shù)期疼痛治療領(lǐng)域具有較好的轉(zhuǎn)化意義和潛力。

原文鏈接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202314048