顯微鏡下的3D生物打�。含F(xiàn)行標準是否符合道德規(guī)范？

導讀：在快速發(fā)展的生物技術(shù)領域，3D生物打印已成為改變醫(yī)療保健和解決器官移植、組織工程、藥物測試和開發(fā)、個性化醫(yī)療、神經(jīng)再生、疾病建模等關鍵醫(yī)療挑戰(zhàn)的希望之光。生物打印有可能徹底改變現(xiàn)代醫(yī)學的方式，因此越來越受到研究人員、投資者和醫(yī)療保健專業(yè)人士的關注。然而，隨著生物打印技術(shù)的迅速發(fā)展，它也面臨著更多道德考慮、法律框架和監(jiān)管挑戰(zhàn)的嚴格審查。

隨著生物打印行業(yè)的持續(xù)增長以及大量投資的涌入，如何解決圍繞這一革命性技術(shù)的道德爭議變得越來越緊迫。在本期文章中，我們深入了解了生物打印行業(yè)的核心挑戰(zhàn)，探討了人造人體器官制造所引起的倫理問題，包括對有爭議的人類胚胎干細胞的使用以及誘導性多能干細胞、數(shù)字化、臨床試驗和動物測試等潛在風險。

△2022年全球3D生物打印市場規(guī)模為21.3億美元，預計到2030年將達到83億美元左右（圖片來源：OMR Global）

本期文章旨在將生物打印置于顯微鏡下，以研究其巨大應用潛力與現(xiàn)有倫理道德之間錯綜復雜的制約關系。應對這些復雜性，重要的是要打破創(chuàng)新和道德責任之間的微妙平衡，從而確保醫(yī)學的未來健康地發(fā)展。

生物醫(yī)學的普遍法律和標準

為了了解生物打印潛在的發(fā)展方向，有必要深入研究現(xiàn)有的法律和標準。在生物醫(yī)學領域，這些法規(guī)形成了一個全面的框架，監(jiān)督醫(yī)學和生物方面、研究工作和技術(shù)創(chuàng)新。這些法律和標準在確�；颊甙踩�、解決倫理問題、維護研究誠信和促進負責任的醫(yī)療進步方面發(fā)揮著關鍵作用。這一框架指導各個領域，每個領域都有不同的重點。

例如，臨床試驗和倫理研究都發(fā)揮著基礎作用，監(jiān)督人類受試者參與研究和臨床試驗。與此同時，機構(gòu)審查委員會 (IRB) 等機構(gòu)可確保知情同意、保護參與者權(quán)利以及堅定不移地遵守道德準則。同時，F(xiàn)DA等政府監(jiān)管機構(gòu)肩負著監(jiān)督醫(yī)療器械生產(chǎn)整個軌跡的責任。GDPR 和 HIPAA 等數(shù)據(jù)隱私法也不容忽視，因為它們作為保護敏感醫(yī)療數(shù)據(jù)的存儲和使用的一種方式變得越來越重要。同樣，在該領域的創(chuàng)新時也必須考慮知識產(chǎn)權(quán)。

在生物打印領域特別重要的是干細胞研究，它在科學進步和倫理考慮的交叉點上占據(jù)著獨特的空間，概述了包括胚胎干細胞復雜領域在內(nèi)的允許邊界。與此同時，器官移植在患者福祉和器官道德來源之間尋求微妙的平衡，促進基于公平和責任的平衡。當然，還有更多涉及醫(yī)療保健各個方面的內(nèi)容，包括生殖領域。

總的來說，這些法律法規(guī)建立了生物醫(yī)學蓬勃發(fā)展的前提。生物醫(yī)學領域的法律和標準必須在不同地區(qū)進行調(diào)整和發(fā)展，以適應不斷變化的科學進步和社會問題。這種動態(tài)平衡確保在負責任和道德行為的范圍內(nèi)追求醫(yī)學進步。這樣一來，生物打印并沒有被完全覆蓋，但可以在不同機構(gòu)的立法框架下進行。

△雖然目前還沒有一套全面的法規(guī)來監(jiān)督整個生物打印過程，但有關于組織工程和再生醫(yī)學的部分立法（照片來源：瓦爾登大學）

與生物打印相關的法律和標準

為了進一步理解，現(xiàn)在有必要研究這些法律如何直接應用于不斷發(fā)展的生物打印領域。事實上，PubMed Central 發(fā)表的研究“工程組織的當前標準和倫理前景 - 3D 生物打印視角”中的“組織工程產(chǎn)品通用標準”部分討論了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 (TEMP) 通用標準的重要性，以確保全球一致的品質(zhì)。這些標準由國際標準組織 (ISO) 和美國測試與材料協(xié)會 (ASTM) 國際等組織制定。

事實上，ASTM 和 ISO 都發(fā)布了 TEMP 標準列表，涵蓋分類、生物材料、細胞和組織結(jié)構(gòu)、安全性和評估等各個方面。這些標準有助于規(guī)范和確保組織工程產(chǎn)品從臨床前研究到臨床試驗的安全性和質(zhì)量。此外，ISO 還與各個組織和專家合作，不斷提高全球標準和質(zhì)量，特別是在醫(yī)學等各個領域使用的增材制造技術(shù)。

總體而言，這些通用標準在驗證醫(yī)療產(chǎn)品（包括組織工程產(chǎn)品）并確保其供人類使用的安全性和有效性方面發(fā)揮著至關重要的作用。由于生物打印是一個快速發(fā)展的領域，因此參與制定此類標準的標準和組織正在不斷發(fā)展。雖然具體標準可能有所不同，但存在與生物打印標準相關的總體趨勢和方面，其中涉及：

• 材料標準：需要與生物打印工藝兼容并且可以安全地與活細胞一起使用的標準化生物材料。所使用的材料應具有適當?shù)臋C械性能、生物相容性和降解率。人們正在不斷努力建立生物墨水和支架材料的質(zhì)量和特性標準。
• 細胞活力和功能：正在制定標準，以確保生物打印結(jié)構(gòu)保持細胞活力和功能。生物打印過程不應損害嵌入細胞的活力和行為，從而使它們能夠生長、分化并發(fā)揮其預期功能。
• 可打印性和分辨率：正在探索復雜結(jié)構(gòu)的設計和打印指南。分辨率、層厚度和噴嘴直徑等可打印性因素需要標準化，以確保生物打印結(jié)構(gòu)的準確性和可重復性。
• 生物反應器培養(yǎng)：生物打印結(jié)構(gòu)通常需要在生物反應器中進行打印后培養(yǎng)。正在考慮培養(yǎng)條件的標準，包括溫度、濕度、營養(yǎng)供應和機械刺激，以促進最佳的細胞生長和組織發(fā)育。
• 質(zhì)量控制和表征：生物打印結(jié)構(gòu)的質(zhì)量控制和表征的標準化方法至關重要。這包括評估細胞活力、細胞分布、組織形態(tài)、機械特性和功能。
• 倫理和監(jiān)管考慮：生物打印涉及活細胞和組織的工作，引起倫理和監(jiān)管考慮。正在探索新標準，以確保負責任和安全地使用生物打印技術(shù)，解決與患者安全、同意和知識產(chǎn)權(quán)相關的問題。
• 生物打印機校準和驗證：確保生物打印過程的準確性和可重復性需要生物打印機的標準化校準和驗證協(xié)議。這有助于在不同的實驗室和系統(tǒng)中獲得一致的結(jié)果。
• 數(shù)據(jù)報告和共享：生物打印過程、材料和結(jié)果的標準化報告對于促進研究結(jié)果的協(xié)作、可重復性和比較至關重要。數(shù)據(jù)和方法的開放共享可以加速該領域的進步。
  

剖析監(jiān)管格局

目前，組織工程和生物打印組織（TEMP）的臨床轉(zhuǎn)化面臨重大挑戰(zhàn)。一個主要問題是全球范圍內(nèi)缺乏對 TEMP 的標準化監(jiān)管考慮，因此需要對現(xiàn)行標準和法規(guī)進行修訂。不同地區(qū)的監(jiān)管指南各不相同，因此很難確保這些問題的臨床轉(zhuǎn)化一致。為了克服這些挑戰(zhàn)，許多監(jiān)管機構(gòu)在批準 TEMP 時采用了適應性方法，考慮到由于使用天然生物材料和細胞而導致的復雜性和不可靠性。然而，圍繞 TEMP 的科學不確定性往往會導致市場批準的延遲。

關于細胞來源的選擇也出現(xiàn)了倫理問題，盡管存在潛在的長期安全風險和免疫原性問題，但普遍使用來自成人捐贈者的干細胞。TEMP 植入后的變異性是另一個問題，因為宿主環(huán)境中代謝活躍的細胞可能會引起免疫反應或不匹配。

圍繞細胞使用和誘導多能干細胞 (iPSC) 的倫理問題

除此之外，人類胚胎干細胞（ESC）由于源自人類胚胎，長期以來一直處于生物打印倫理爭議的中心。雖然它們具有分化為人體內(nèi)任何細胞類型的巨大潛力，但它們的使用引發(fā)了有關人類生命開始和胚胎道德地位的深刻倫理問題。為研究目的獲取人類胚胎干細胞涉及破壞人類胚胎，引發(fā)了關于生命何時開始以及破壞胚胎的道德影響的激烈爭論。此外，人類胚胎干細胞衍生產(chǎn)品的商業(yè)化也遭到了宗教團體和倫理組織的抵制。

△胚胎干細胞（圖片來源：BioTechne）

另一個倫理挑戰(zhàn)來自對誘導多能干細胞（iPSC）的使用。在 3D 生物打印中使用誘導多能干細胞 (iPSC) 為再生醫(yī)學帶來了巨大的希望。iPSC 是經(jīng)過基因重編程的成體細胞，具有胚胎干細胞樣特性，使其能夠分化成各種細胞類型。iPSC能夠生成患者特異性細胞，而無需考慮與人類胚胎干細胞相關的倫理問題，這使得 iPSC 成為生物打印領域頗具吸引力的選擇。然而，iPSC 的使用并非沒有道德挑戰(zhàn)。一個值得關注的問題是 iPSC 誘導過程中可能出現(xiàn)異常重編程。例如在日本京都大學iPS細胞研究與應用中心講師沖田圭介（Keisuke Okita）進行的一項研究中，已經(jīng)強調(diào)了需要謹慎避免基因變異并確保生物打印組織或器官的安全。

此外，在干細胞治療期間，在 iPSC 中觀察到致瘤性，即會導致腫瘤或產(chǎn)生腫瘤的傾向。斯坦福大學醫(yī)學院干細胞生物學和再生醫(yī)學研究所研究員 Andrew S. Lee 的一項研究強調(diào)了解決這一風險的重要性，以避免接受 iPSC治療的患者形成腫瘤：“多能干細胞（PSC），包括胚胎（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC），作為再生療法的來源具有巨大的潛力。然而，使這些細胞具有治療前景的自我更新和多能性的內(nèi)在品質(zhì)，也導致了同樣重要的致瘤潛力�！�

該研究接著提到：“過去幾年，許多小型和大型動物研究都強調(diào)了 PSC 致瘤性的風險” 。確保 iPSC 衍生產(chǎn)品的安全性和有效性對于維持公眾對該技術(shù)的信任和保護患者的福祉至關重要，并且仍然是多能干細胞療法的一個障礙。

△誘導多能干細胞的顯微鏡觀察（照片來源：格萊斯頓研究所）

所有權(quán)

生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)

鑒于生物打印涉及人類干細胞及其遺傳成分的使用，誰擁有由此產(chǎn)生的生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)問題預計將引發(fā)激烈的討論。這場爭論延伸到患者數(shù)據(jù)領域，在這種情況下，延伸到患者本身的遺傳物質(zhì)領域。既得利益方包括醫(yī)療保健提供者、研究人員、生物技術(shù)公司，尤其是患者。為了防止生物工程器官非法市場的潛在出現(xiàn)，法律和醫(yī)學專家可能需要合作，以便為管理這些資產(chǎn)建立明確的道德準則。這種合作旨在確�；颊吆推渌�相關利益相關者的公平。

知識產(chǎn)權(quán)所有權(quán)

科學技術(shù)研究中心 (CWTS) 的研究員尼基·弗梅倫（Niki Vermeulen）廣泛探討了制定生物打印領域知識產(chǎn)權(quán)框架所需的復雜性。在一項關于打印人體器官的社會倫理觀點的研究中，尼基聲稱這些“新型打印技術(shù)將像書籍印刷一樣具有革命性和民主化的效果，適用于再生醫(yī)學和工業(yè)”，預測為個體設計的生物結(jié)構(gòu)將“像現(xiàn)代文化社會中的文本一樣普及”。她繼續(xù)描述了21世紀3D生物打印和15世紀印刷機之間的過程、發(fā)展和可訪問性的相似之處，并畫出了幾個類比。

這項研究提出了一個重大難題，即如何確定生物打印技術(shù)應該被歸類為可以獲得專利保護的醫(yī)療設備，還是作為不可專利化的醫(yī)療程序。這個問題取決于這項技術(shù)是否應該被視為一項商業(yè)可行的創(chuàng)新，還是未來基本的醫(yī)療實踐 - 可能體現(xiàn)了兩個方面。此外，持續(xù)爭論的焦點是授予專利的行為是否促進或阻礙創(chuàng)新。重要的是，在這種情況下，結(jié)果有可能對數(shù)百萬人的生活產(chǎn)生直接影響。Vermeulen 及其同事提出，解決這一困境的一個可行方案是私營部門和公共部門的合作參與。

△生物打印和知識產(chǎn)權(quán)的所有權(quán)是未來的一個問題（照片來源：美國心臟病學會基金會（左）和 Pixstastock（右））

臨床試驗

設計符合倫理的臨床試驗

設計 3D 生物打印的倫理臨床試驗對于確保個性化和有效的治療至關重要。納入標準和絕癥患者的參與需要仔細的倫理評估，以平衡潛在的風險和收益，并在研究和臨床實踐中堅持倫理原則。3D 生物打印的倫理和法律層面對于負責任地開發(fā)和應用這一變革性技術(shù)至關重要。當我們探索生物打印徹底改變醫(yī)療保健的巨大潛力時，必須進行持續(xù)的討論，實施強有力的法規(guī)，并建立明確的道德準則，以確保其道德和有益地融入主流醫(yī)療保健實踐中。通過積極應對這些道德挑戰(zhàn)，我們可以為生物打印的道德進步鋪平道路，使患者和整個社會受益。

展望未來，3D 生物打印前景廣闊，生物打印組織模型和器官芯片有可能在未來 5-8 年內(nèi)實現(xiàn)商業(yè)化。然而，由于其復雜的性質(zhì)和生物成分，3D生物打印的組織和器官的商業(yè)化可能需要數(shù)十年的時間。克服高分辨率打印、培養(yǎng)異質(zhì)組織、開發(fā)血管網(wǎng)絡以及解決倫理和安全問題等挑戰(zhàn)對于充分發(fā)揮 3D 生物打印在臨床應用中的潛力至關重要。

目前的做法是否符合標準？

真正的問題是，當前的生物打印標準是否發(fā)揮了作用？目前看來，雖然生物打印的實踐正在取得進展，但它們?nèi)栽趹獙�標準化和可靠性方面的挑�?zhàn)。盡管生物打印技術(shù)取得了重大進步，但在某些情況下實踐仍達不到預期標準。

一個重大阻礙是缺乏適合生物打印過程的標準化生物材料。材料特性的變化可能導致打印結(jié)構(gòu)的機械特性、降解率和生物相容性不一致，從而影響整體功能和安全性。另一個問題涉及生物打印結(jié)構(gòu)的可行性和功能。當研究人員努力提高細胞活力時，打印過程會因機械力而損害嵌入細胞的存活和行為。

此外，缺乏用于表征和評估生物打印結(jié)構(gòu)的標準化協(xié)議阻礙了質(zhì)量控制。評估標準的變化使得交叉研究結(jié)果比較具有挑戰(zhàn)性。另一個突出的挑戰(zhàn)是將功能性血管網(wǎng)絡整合到生物打印組織中，以提供適當?shù)臓I養(yǎng)供應。創(chuàng)建功能性血管的努力面臨著復雜性，影響了較大組織的血管化，必須改進技術(shù)。此外，不同的情況，例如生成人體器官，引起了對器官所有權(quán)、患者同意和監(jiān)管途徑的擔憂。這使得針對生物打印的全面道德和監(jiān)管框架變得越來越必要。

簡而言之，雖然生物打印取得了進步，但生物材料、細胞活力和表征方面的挑戰(zhàn)凸顯了當前實踐的不足。這些挑戰(zhàn)強調(diào)了持續(xù)努力制定標準化指南和協(xié)議以提高生物打印的可靠性和一致性的重要性。這些例子強調(diào)了生物打印的復雜性以及解決普遍接受標準的技術(shù)、道德和監(jiān)管挑戰(zhàn)的必要性。