顯微鏡下的3D生物打�。含F(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)是否符合道德規(guī)范？

導(dǎo)讀：在快速發(fā)展的生物技術(shù)領(lǐng)域，3D生物打印已成為改變醫(yī)療保健和解決器官移植、組織工程、藥物測(cè)試和開(kāi)發(fā)、個(gè)性化醫(yī)療、神經(jīng)再生、疾病建模等關(guān)鍵醫(yī)療挑戰(zhàn)的希望之光。生物打印有可能徹底改變現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方式，因此越來(lái)越受到研究人員、投資者和醫(yī)療保健專(zhuān)業(yè)人士的關(guān)注。然而，隨著生物打印技術(shù)的迅速發(fā)展，它也面臨著更多道德考慮、法律框架和監(jiān)管挑戰(zhàn)的嚴(yán)格審查。

隨著生物打印行業(yè)的持續(xù)增長(zhǎng)以及大量投資的涌入，如何解決圍繞這一革命性技術(shù)的道德?tīng)?zhēng)議變得越來(lái)越緊迫。在本期文章中，我們深入了解了生物打印行業(yè)的核心挑戰(zhàn)，探討了人造人體器官制造所引起的倫理問(wèn)題，包括對(duì)有爭(zhēng)議的人類(lèi)胚胎干細(xì)胞的使用以及誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞、數(shù)字化、臨床試驗(yàn)和動(dòng)物測(cè)試等潛在風(fēng)險(xiǎn)。

△2022年全球3D生物打印市場(chǎng)規(guī)模為21.3億美元，預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到83億美元左右（圖片來(lái)源：OMR Global）

本期文章旨在將生物打印置于顯微鏡下，以研究其巨大應(yīng)用潛力與現(xiàn)有倫理道德之間錯(cuò)綜復(fù)雜的制約關(guān)系。應(yīng)對(duì)這些復(fù)雜性，重要的是要打破創(chuàng)新和道德責(zé)任之間的微妙平衡，從而確保醫(yī)學(xué)的未來(lái)健康地發(fā)展。

生物醫(yī)學(xué)的普遍法律和標(biāo)準(zhǔn)

為了了解生物打印潛在的發(fā)展方向，有必要深入研究現(xiàn)有的法律和標(biāo)準(zhǔn)。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，這些法規(guī)形成了一個(gè)全面的框架，監(jiān)督醫(yī)學(xué)和生物方面、研究工作和技術(shù)創(chuàng)新。這些法律和標(biāo)準(zhǔn)在確�；颊甙踩�、解決倫理問(wèn)題、維護(hù)研究誠(chéng)信和促進(jìn)負(fù)責(zé)任的醫(yī)療進(jìn)步方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。這一框架指導(dǎo)各個(gè)領(lǐng)域，每個(gè)領(lǐng)域都有不同的重點(diǎn)。

例如，臨床試驗(yàn)和倫理研究都發(fā)揮著基礎(chǔ)作用，監(jiān)督人類(lèi)受試者參與研究和臨床試驗(yàn)。與此同時(shí)，機(jī)構(gòu)審查委員會(huì) (IRB) 等機(jī)構(gòu)可確保知情同意、保護(hù)參與者權(quán)利以及堅(jiān)定不移地遵守道德準(zhǔn)則。同時(shí)，F(xiàn)DA等政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)肩負(fù)著監(jiān)督醫(yī)療器械生產(chǎn)整個(gè)軌跡的責(zé)任。GDPR 和 HIPAA 等數(shù)據(jù)隱私法也不容忽視，因?yàn)樗鼈冏鳛楸Ｗo(hù)敏感醫(yī)療數(shù)據(jù)的存儲(chǔ)和使用的一種方式變得越來(lái)越重要。同樣，在該領(lǐng)域的創(chuàng)新時(shí)也必須考慮知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

在生物打印領(lǐng)域特別重要的是干細(xì)胞研究，它在科學(xué)進(jìn)步和倫理考慮的交叉點(diǎn)上占據(jù)著獨(dú)特的空間，概述了包括胚胎干細(xì)胞復(fù)雜領(lǐng)域在內(nèi)的允許邊界。與此同時(shí)，器官移植在患者福祉和器官道德來(lái)源之間尋求微妙的平衡，促進(jìn)基于公平和責(zé)任的平衡。當(dāng)然，還有更多涉及醫(yī)療保健各個(gè)方面的內(nèi)容，包括生殖領(lǐng)域。

總的來(lái)說(shuō)，這些法律法規(guī)建立了生物醫(yī)學(xué)蓬勃發(fā)展的前提。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的法律和標(biāo)準(zhǔn)必須在不同地區(qū)進(jìn)行調(diào)整和發(fā)展，以適應(yīng)不斷變化的科學(xué)進(jìn)步和社會(huì)問(wèn)題。這種動(dòng)態(tài)平衡確保在負(fù)責(zé)任和道德行為的范圍內(nèi)追求醫(yī)學(xué)進(jìn)步。這樣一來(lái)，生物打印并沒(méi)有被完全覆蓋，但可以在不同機(jī)構(gòu)的立法框架下進(jìn)行。

△雖然目前還沒(méi)有一套全面的法規(guī)來(lái)監(jiān)督整個(gè)生物打印過(guò)程，但有關(guān)于組織工程和再生醫(yī)學(xué)的部分立法（照片來(lái)源：瓦爾登大學(xué)）

與生物打印相關(guān)的法律和標(biāo)準(zhǔn)

為了進(jìn)一步理解，現(xiàn)在有必要研究這些法律如何直接應(yīng)用于不斷發(fā)展的生物打印領(lǐng)域。事實(shí)上，PubMed Central 發(fā)表的研究“工程組織的當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)和倫理前景 - 3D 生物打印視角”中的“組織工程產(chǎn)品通用標(biāo)準(zhǔn)”部分討論了組織工程醫(yī)療產(chǎn)品 (TEMP) 通用標(biāo)準(zhǔn)的重要性，以確保全球一致的品質(zhì)。這些標(biāo)準(zhǔn)由國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)組織 (ISO) 和美國(guó)測(cè)試與材料協(xié)會(huì) (ASTM) 國(guó)際等組織制定。

事實(shí)上，ASTM 和 ISO 都發(fā)布了 TEMP 標(biāo)準(zhǔn)列表，涵蓋分類(lèi)、生物材料、細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)、安全性和評(píng)估等各個(gè)方面。這些標(biāo)準(zhǔn)有助于規(guī)范和確保組織工程產(chǎn)品從臨床前研究到臨床試驗(yàn)的安全性和質(zhì)量。此外，ISO 還與各個(gè)組織和專(zhuān)家合作，不斷提高全球標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量，特別是在醫(yī)學(xué)等各個(gè)領(lǐng)域使用的增材制造技術(shù)。

總體而言，這些通用標(biāo)準(zhǔn)在驗(yàn)證醫(yī)療產(chǎn)品（包括組織工程產(chǎn)品）并確保其供人類(lèi)使用的安全性和有效性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。由于生物打印是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，因此參與制定此類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)和組織正在不斷發(fā)展。雖然具體標(biāo)準(zhǔn)可能有所不同，但存在與生物打印標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的總體趨勢(shì)和方面，其中涉及：

• 材料標(biāo)準(zhǔn)：需要與生物打印工藝兼容并且可以安全地與活細(xì)胞一起使用的標(biāo)準(zhǔn)化生物材料。所使用的材料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能、生物相容性和降解率。人們正在不斷努力建立生物墨水和支架材料的質(zhì)量和特性標(biāo)準(zhǔn)。
• 細(xì)胞活力和功能：正在制定標(biāo)準(zhǔn)，以確保生物打印結(jié)構(gòu)保持細(xì)胞活力和功能。生物打印過(guò)程不應(yīng)損害嵌入細(xì)胞的活力和行為，從而使它們能夠生長(zhǎng)、分化并發(fā)揮其預(yù)期功能。
• 可打印性和分辨率：正在探索復(fù)雜結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)和打印指南。分辨率、層厚度和噴嘴直徑等可打印性因素需要標(biāo)準(zhǔn)化，以確保生物打印結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。
• 生物反應(yīng)器培養(yǎng)：生物打印結(jié)構(gòu)通常需要在生物反應(yīng)器中進(jìn)行打印后培養(yǎng)。正在考慮培養(yǎng)條件的標(biāo)準(zhǔn)，包括溫度、濕度、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)和機(jī)械刺激，以促進(jìn)最佳的細(xì)胞生長(zhǎng)和組織發(fā)育。
• 質(zhì)量控制和表征：生物打印結(jié)構(gòu)的質(zhì)量控制和表征的標(biāo)準(zhǔn)化方法至關(guān)重要。這包括評(píng)估細(xì)胞活力、細(xì)胞分布、組織形態(tài)、機(jī)械特性和功能。
• 倫理和監(jiān)管考慮：生物打印涉及活細(xì)胞和組織的工作，引起倫理和監(jiān)管考慮。正在探索新標(biāo)準(zhǔn)，以確保負(fù)責(zé)任和安全地使用生物打印技術(shù)，解決與患者安全、同意和知識(shí)產(chǎn)權(quán)相關(guān)的問(wèn)題。
• 生物打印機(jī)校準(zhǔn)和驗(yàn)證：確保生物打印過(guò)程的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性需要生物打印機(jī)的標(biāo)準(zhǔn)化校準(zhǔn)和驗(yàn)證協(xié)議。這有助于在不同的實(shí)驗(yàn)室和系統(tǒng)中獲得一致的結(jié)果。
• 數(shù)據(jù)報(bào)告和共享：生物打印過(guò)程、材料和結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告對(duì)于促進(jìn)研究結(jié)果的協(xié)作、可重復(fù)性和比較至關(guān)重要。數(shù)據(jù)和方法的開(kāi)放共享可以加速該領(lǐng)域的進(jìn)步。
  

剖析監(jiān)管格局

目前，組織工程和生物打印組織（TEMP）的臨床轉(zhuǎn)化面臨重大挑戰(zhàn)。一個(gè)主要問(wèn)題是全球范圍內(nèi)缺乏對(duì) TEMP 的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)管考慮，因此需要對(duì)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)進(jìn)行修訂。不同地區(qū)的監(jiān)管指南各不相同，因此很難確保這些問(wèn)題的臨床轉(zhuǎn)化一致。為了克服這些挑戰(zhàn)，許多監(jiān)管機(jī)構(gòu)在批準(zhǔn) TEMP 時(shí)采用了適應(yīng)性方法，考慮到由于使用天然生物材料和細(xì)胞而導(dǎo)致的復(fù)雜性和不可靠性。然而，圍繞 TEMP 的科學(xué)不確定性往往會(huì)導(dǎo)致市場(chǎng)批準(zhǔn)的延遲。

關(guān)于細(xì)胞來(lái)源的選擇也出現(xiàn)了倫理問(wèn)題，盡管存在潛在的長(zhǎng)期安全風(fēng)險(xiǎn)和免疫原性問(wèn)題，但普遍使用來(lái)自成人捐贈(zèng)者的干細(xì)胞。TEMP 植入后的變異性是另一個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗拗鳝h(huán)境中代謝活躍的細(xì)胞可能會(huì)引起免疫反應(yīng)或不匹配。

圍繞細(xì)胞使用和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 的倫理問(wèn)題

除此之外，人類(lèi)胚胎干細(xì)胞（ESC）由于源自人類(lèi)胚胎，長(zhǎng)期以來(lái)一直處于生物打印倫理爭(zhēng)議的中心。雖然它們具有分化為人體內(nèi)任何細(xì)胞類(lèi)型的巨大潛力，但它們的使用引發(fā)了有關(guān)人類(lèi)生命開(kāi)始和胚胎道德地位的深刻倫理問(wèn)題。為研究目的獲取人類(lèi)胚胎干細(xì)胞涉及破壞人類(lèi)胚胎，引發(fā)了關(guān)于生命何時(shí)開(kāi)始以及破壞胚胎的道德影響的激烈爭(zhēng)論。此外，人類(lèi)胚胎干細(xì)胞衍生產(chǎn)品的商業(yè)化也遭到了宗教團(tuán)體和倫理組織的抵制。

△胚胎干細(xì)胞（圖片來(lái)源：BioTechne）

另一個(gè)倫理挑戰(zhàn)來(lái)自對(duì)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的使用。在 3D 生物打印中使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 為再生醫(yī)學(xué)帶來(lái)了巨大的希望。iPSC 是經(jīng)過(guò)基因重編程的成體細(xì)胞，具有胚胎干細(xì)胞樣特性，使其能夠分化成各種細(xì)胞類(lèi)型。iPSC能夠生成患者特異性細(xì)胞，而無(wú)需考慮與人類(lèi)胚胎干細(xì)胞相關(guān)的倫理問(wèn)題，這使得 iPSC 成為生物打印領(lǐng)域頗具吸引力的選擇。然而，iPSC 的使用并非沒(méi)有道德挑戰(zhàn)。一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題是 iPSC 誘導(dǎo)過(guò)程中可能出現(xiàn)異常重編程。例如在日本京都大學(xué)iPS細(xì)胞研究與應(yīng)用中心講師沖田圭介（Keisuke Okita）進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，已經(jīng)強(qiáng)調(diào)了需要謹(jǐn)慎避免基因變異并確保生物打印組織或器官的安全。

此外，在干細(xì)胞治療期間，在 iPSC 中觀察到致瘤性，即會(huì)導(dǎo)致腫瘤或產(chǎn)生腫瘤的傾向。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所研究員 Andrew S. Lee 的一項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了解決這一風(fēng)險(xiǎn)的重要性，以避免接受 iPSC治療的患者形成腫瘤：“多能干細(xì)胞（PSC），包括胚胎（ESC）和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC），作為再生療法的來(lái)源具有巨大的潛力。然而，使這些細(xì)胞具有治療前景的自我更新和多能性的內(nèi)在品質(zhì)，也導(dǎo)致了同樣重要的致瘤潛力�！�

該研究接著提到：“過(guò)去幾年，許多小型和大型動(dòng)物研究都強(qiáng)調(diào)了 PSC 致瘤性的風(fēng)險(xiǎn)” 。確保 iPSC 衍生產(chǎn)品的安全性和有效性對(duì)于維持公眾對(duì)該技術(shù)的信任和保護(hù)患者的福祉至關(guān)重要，并且仍然是多能干細(xì)胞療法的一個(gè)障礙。

△誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的顯微鏡觀察（照片來(lái)源：格萊斯頓研究所）

所有權(quán)

生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)

鑒于生物打印涉及人類(lèi)干細(xì)胞及其遺傳成分的使用，誰(shuí)擁有由此產(chǎn)生的生物打印產(chǎn)品的所有權(quán)問(wèn)題預(yù)計(jì)將引發(fā)激烈的討論。這場(chǎng)爭(zhēng)論延伸到患者數(shù)據(jù)領(lǐng)域，在這種情況下，延伸到患者本身的遺傳物質(zhì)領(lǐng)域。既得利益方包括醫(yī)療保健提供者、研究人員、生物技術(shù)公司，尤其是患者。為了防止生物工程器官非法市場(chǎng)的潛在出現(xiàn)，法律和醫(yī)學(xué)專(zhuān)家可能需要合作，以便為管理這些資產(chǎn)建立明確的道德準(zhǔn)則。這種合作旨在確�；颊吆推渌�相關(guān)利益相關(guān)者的公平。

知識(shí)產(chǎn)權(quán)所有權(quán)

科學(xué)技術(shù)研究中心 (CWTS) 的研究員尼基·弗梅倫（Niki Vermeulen）廣泛探討了制定生物打印領(lǐng)域知識(shí)產(chǎn)權(quán)框架所需的復(fù)雜性。在一項(xiàng)關(guān)于打印人體器官的社會(huì)倫理觀點(diǎn)的研究中，尼基聲稱(chēng)這些“新型打印技術(shù)將像書(shū)籍印刷一樣具有革命性和民主化的效果，適用于再生醫(yī)學(xué)和工業(yè)”，預(yù)測(cè)為個(gè)體設(shè)計(jì)的生物結(jié)構(gòu)將“像現(xiàn)代文化社會(huì)中的文本一樣普及”。她繼續(xù)描述了21世紀(jì)3D生物打印和15世紀(jì)印刷機(jī)之間的過(guò)程、發(fā)展和可訪問(wèn)性的相似之處，并畫(huà)出了幾個(gè)類(lèi)比。

這項(xiàng)研究提出了一個(gè)重大難題，即如何確定生物打印技術(shù)應(yīng)該被歸類(lèi)為可以獲得專(zhuān)利保護(hù)的醫(yī)療設(shè)備，還是作為不可專(zhuān)利化的醫(yī)療程序。這個(gè)問(wèn)題取決于這項(xiàng)技術(shù)是否應(yīng)該被視為一項(xiàng)商業(yè)可行的創(chuàng)新，還是未來(lái)基本的醫(yī)療實(shí)踐 - 可能體現(xiàn)了兩個(gè)方面。此外，持續(xù)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是授予專(zhuān)利的行為是否促進(jìn)或阻礙創(chuàng)新。重要的是，在這種情況下，結(jié)果有可能對(duì)數(shù)百萬(wàn)人的生活產(chǎn)生直接影響。Vermeulen 及其同事提出，解決這一困境的一個(gè)可行方案是私營(yíng)部門(mén)和公共部門(mén)的合作參與。

△生物打印和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的所有權(quán)是未來(lái)的一個(gè)問(wèn)題（照片來(lái)源：美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)（左）和 Pixstastock（右））

臨床試驗(yàn)

設(shè)計(jì)符合倫理的臨床試驗(yàn)

設(shè)計(jì) 3D 生物打印的倫理臨床試驗(yàn)對(duì)于確保個(gè)性化和有效的治療至關(guān)重要。納入標(biāo)準(zhǔn)和絕癥患者的參與需要仔細(xì)的倫理評(píng)估，以平衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)和收益，并在研究和臨床實(shí)踐中堅(jiān)持倫理原則。3D 生物打印的倫理和法律層面對(duì)于負(fù)責(zé)任地開(kāi)發(fā)和應(yīng)用這一變革性技術(shù)至關(guān)重要。當(dāng)我們探索生物打印徹底改變醫(yī)療保健的巨大潛力時(shí)，必須進(jìn)行持續(xù)的討論，實(shí)施強(qiáng)有力的法規(guī)，并建立明確的道德準(zhǔn)則，以確保其道德和有益地融入主流醫(yī)療保健實(shí)踐中。通過(guò)積極應(yīng)對(duì)這些道德挑戰(zhàn)，我們可以為生物打印的道德進(jìn)步鋪平道路，使患者和整個(gè)社會(huì)受益。

展望未來(lái)，3D 生物打印前景廣闊，生物打印組織模型和器官芯片有可能在未來(lái) 5-8 年內(nèi)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。然而，由于其復(fù)雜的性質(zhì)和生物成分，3D生物打印的組織和器官的商業(yè)化可能需要數(shù)十年的時(shí)間�？朔�高分辨率打印、培養(yǎng)異質(zhì)組織、開(kāi)發(fā)血管網(wǎng)絡(luò)以及解決倫理和安全問(wèn)題等挑戰(zhàn)對(duì)于充分發(fā)揮 3D 生物打印在臨床應(yīng)用中的潛力至關(guān)重要。

目前的做法是否符合標(biāo)準(zhǔn)？

真正的問(wèn)題是，當(dāng)前的生物打印標(biāo)準(zhǔn)是否發(fā)揮了作用？目前看來(lái)，雖然生物打印的實(shí)踐正在取得進(jìn)展，但它們?nèi)栽趹?yīng)對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化和可靠性方面的挑戰(zhàn)。盡管生物打印技術(shù)取得了重大進(jìn)步，但在某些情況下實(shí)踐仍達(dá)不到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。

一個(gè)重大阻礙是缺乏適合生物打印過(guò)程的標(biāo)準(zhǔn)化生物材料。材料特性的變化可能導(dǎo)致打印結(jié)構(gòu)的機(jī)械特性、降解率和生物相容性不一致，從而影響整體功能和安全性。另一個(gè)問(wèn)題涉及生物打印結(jié)構(gòu)的可行性和功能。當(dāng)研究人員努力提高細(xì)胞活力時(shí)，打印過(guò)程會(huì)因機(jī)械力而損害嵌入細(xì)胞的存活和行為。

此外，缺乏用于表征和評(píng)估生物打印結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)議阻礙了質(zhì)量控制。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的變化使得交叉研究結(jié)果比較具有挑戰(zhàn)性。另一個(gè)突出的挑戰(zhàn)是將功能性血管網(wǎng)絡(luò)整合到生物打印組織中，以提供適當(dāng)?shù)臓I(yíng)養(yǎng)供應(yīng)。創(chuàng)建功能性血管的努力面臨著復(fù)雜性，影響了較大組織的血管化，必須改進(jìn)技術(shù)。此外，不同的情況，例如生成人體器官，引起了對(duì)器官所有權(quán)、患者同意和監(jiān)管途徑的擔(dān)憂(yōu)。這使得針對(duì)生物打印的全面道德和監(jiān)管框架變得越來(lái)越必要。

簡(jiǎn)而言之，雖然生物打印取得了進(jìn)步，但生物材料、細(xì)胞活力和表征方面的挑戰(zhàn)凸顯了當(dāng)前實(shí)踐的不足。這些挑戰(zhàn)強(qiáng)調(diào)了持續(xù)努力制定標(biāo)準(zhǔn)化指南和協(xié)議以提高生物打印的可靠性和一致性的重要性。這些例子強(qiáng)調(diào)了生物打印的復(fù)雜性以及解決普遍接受標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)、道德和監(jiān)管挑戰(zhàn)的必要性。