香港城市大學：仿生構建3D腫瘤微環(huán)境的研究進展

來源： EngineeringForLife

癌癥作為全球第二大死因嚴重威脅著人類健康。據(jù)美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，2020年全球癌癥新發(fā)病人數(shù)1.93千萬例，死亡病人數(shù)1千萬例。如此高的發(fā)病率和死亡率使得開發(fā)更加有效的癌癥治療方法更為迫切。盡管近年來在建立體外腫瘤模型方面的努力推動了抗癌藥物的發(fā)現(xiàn)和我們對癌癥生物學的認識，但目前大多數(shù)的體外模型仍處于“概念驗證”階段，難以完全復制體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的復雜性，缺乏預測性，臨床轉(zhuǎn)化程度較低。該缺陷也成為限制臨床前抗癌藥物開發(fā)的主要瓶頸之一。

近年來組織工程技術和微加工方法的革新使得開發(fā)能夠重建體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的復雜性并準確預測藥物反應的新一代體外臨床前模型成為可能。近日，來自香港城市大學生物醫(yī)學系暨董氏生物醫(yī)學中心、香港城市大學福田研究院精準診療技術研究部的楊夢甦教授團隊，從腫瘤球、類器官和腫瘤芯片三個方向全面綜述了其制備方法以及在重構體內(nèi)腫瘤微環(huán)境、藥物篩選和個性化醫(yī)療方面的應用（圖1）。相關論文以“Three-dimensional Biomimetic Models to Reconstitute Tumor Microenvironment In Vitro: Spheroids, Organoids, and Tumor-on-a-chip”為題于2023年3月14日在線發(fā)表于國際期刊《Advanced Healthcare Materials》上。

圖1 模擬體內(nèi)腫瘤微環(huán)境的策略：腫瘤球、類器官和腫瘤芯片。

首先，腫瘤微環(huán)境（TME）是一個由細胞組分和非細胞組分構成的非常復雜且持續(xù)變化的體系 （圖2）。它不僅在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移發(fā)揮著重要作用且會嚴重影響腫瘤的治療。例如，環(huán)境介導的耐藥性是癌細胞與其鄰近組織之間持續(xù)相互作用的結果。這也說明在體外建立一個能夠充分模擬TME中腫瘤細胞和周圍的基質(zhì)間的動態(tài)作用的模型是非常必要的。因此作者簡要介紹了細胞組分（血管內(nèi)皮細胞、正常/腫瘤相關的成纖維細胞和免疫細胞）和非細胞組分（細胞外基質(zhì)、缺氧環(huán)境和間隙流）在腫瘤發(fā)展過程中的作用及其對腫瘤治療的影響。

圖2 TME的組成

其次，作者綜述了重建TME的不同工程方法：（1）腫瘤球（圖3）；（2）類器官（圖4）；（3）腫瘤芯片（圖5），并詳細討論了他們各自的優(yōu)缺點、制備方法以及在癌癥領域的應用。同時強調(diào)了多種工程方法的聯(lián)合使用可以更好地模擬TME并最大限度地揭示腫瘤發(fā)展機理和促進新藥的研發(fā)。

圖3 腫瘤球模型

圖4 類器官模型

圖5 腫瘤芯片模型

最后，作者從多學科的角度概述了仿生3D腫瘤模型的潛在發(fā)展方向。（1）腫瘤血管在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移過程中起著重要作用，因此在預測藥物療效時應考慮腫瘤血管。（2）應考慮具有組織特異性ECM成分和動態(tài)可調(diào)力學性能的原生TME。（3）患者之間和患者內(nèi)部的高度異質(zhì)性導致不同患者對同一癌癥治療方法的反應存在很大的變異性，因此需要使用患者來源的細胞或多功能干細胞（iPSC）來源的細胞來模擬TME。（4）為了更充分地復制人類TME，體外模型需要包含大部分TME必要的組分，但這通常會犧牲模型的保真度和通量，因此針對不同的應用場景，需要在自動化和復雜性之間尋找平衡。（5）建立多器官芯片。多器官芯片可用于研究腫瘤轉(zhuǎn)移和其他器官之間的相互作用，但目前開發(fā)適用于多器官的通用培養(yǎng)基仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)。
楊夢甦教授現(xiàn)任香港城市大學副校長（研究及科技）、楊建文冠名講座教授（生物醫(yī)學）、以及董氏生物醫(yī)學中心主任。他的團隊在生物芯片技術和納米生物技術及其在生物醫(yī)學研究和臨床應用方面進行了系統(tǒng)性和原創(chuàng)性的工作，迄今在國際期刊共發(fā)表300多篇同行評審科學論文、獲得33項美國及中國專利，并應邀在150多個國際會議和學術機構發(fā)表演講。根據(jù)2020年至2022年史丹福大學的排名指標，楊教授獲評為論文被高度引用的全球排名前2%科學家。他指導了逾40位博士畢業(yè)生及30多位博士后研究員，亦先后參與創(chuàng)辦了生物科技公司港龍生物、Prenetics及晶準醫(yī)學。
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adhm.202202609