裴國獻(xiàn)教授和董謝平教授：“3D打印技術(shù)在骨科臨床應(yīng)用與展望”

作者：董謝平、裴國獻(xiàn)
來源：第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報

董謝平教授應(yīng)第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報（現(xiàn)陸軍軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報）約稿，與數(shù)字骨科首倡者和領(lǐng)軍人物、2020年度國家科技進(jìn)步一等獎得主、南方科技大學(xué)醫(yī)院裴國獻(xiàn)院長合作發(fā)表“3D打印技術(shù)在骨科臨床的應(yīng)用與展望”之述評，期望醫(yī)工結(jié)合、攜手戮力，推動3D打印技術(shù)骨科應(yīng)用的快速普及與提高。

通過概括 3D 打印技術(shù)在骨科臨床的應(yīng)用類型、技術(shù)層次、應(yīng)用領(lǐng)域、臨床價值、開展條件、國內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀等，揭示了 3D 打印技術(shù)在提升骨科技術(shù)水平和醫(yī)療質(zhì)量中的獨(dú)特優(yōu)勢，剖析 3D 打印技術(shù)在骨科臨床應(yīng)用全流程中應(yīng)注意的技術(shù)要點(diǎn)與可能風(fēng)險，討論技術(shù)供給側(cè)、需求側(cè)和調(diào)控側(cè)在 3D 打印骨科臨床推廣中的作用，總結(jié)出 3D 打印技術(shù)目前在全國各地開展得冷熱不均的原因主要是技術(shù)掌握程度與應(yīng)用環(huán)境優(yōu)劣，而負(fù)面影響的癥結(jié)主要在于醫(yī)師認(rèn)識不足、收費(fèi)政策滯后和服務(wù)市場冷淡等，這為解決 3D 打印技術(shù)在骨科臨床更好普及應(yīng)用提供指導(dǎo)。

以下為全文內(nèi)容：

20世紀(jì)80年代，美國人查克·霍爾推出了全球首臺“3D打印機(jī)”，并利用數(shù)字模型進(jìn)行快速制造[1]。此后，隨著醫(yī)學(xué)數(shù)字成像技術(shù)和圖像處理技術(shù)的發(fā)展，3D打印技術(shù)將CT、MRI等醫(yī)學(xué)影像數(shù)字模型，通過重建、設(shè)計(jì)和打印為患者“私人定制”個性化診療方案、實(shí)體模型、術(shù)中導(dǎo)板、植入物及輔助性器械等。在骨關(guān)節(jié)外科臨床應(yīng)用中，3D打印實(shí)體模型有助于骨科關(guān)節(jié)解剖學(xué)教育和術(shù)前溝通；3D打印手術(shù)導(dǎo)板可輔助醫(yī)師在關(guān)節(jié)手術(shù)中精準(zhǔn)定位和高效施術(shù)，提高安全性和治療效果；3D打印植入物可精準(zhǔn)匹配患者骨缺損部位解剖外形，實(shí)現(xiàn)個性化精準(zhǔn)治療，同時生物3D打印對組織工程骨軟骨修復(fù)的發(fā)展具有重大影響。本文將從仿生打印模型、醫(yī)療植入金屬假體和生物打印三個方面闡述3D打印技術(shù)在骨關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域的應(yīng)用、不足和發(fā)展趨勢。

1 仿生打印模型輔助手術(shù)診療
根據(jù)患處影像學(xué)數(shù)據(jù)，3D打印高精度醫(yī)療模型進(jìn)行手術(shù)規(guī)劃或模擬手術(shù)，可更全面和細(xì)致地分析病灶解剖結(jié)構(gòu)及病理特征，制定完善的手術(shù)方案；手術(shù)導(dǎo)板可輔助醫(yī)師對患處精準(zhǔn)施術(shù)，提升手術(shù)效率，降低風(fēng)險，減少醫(yī)護(hù)人員術(shù)中透視的電離輻射時間；個性化定制支具輔具能更匹配患者進(jìn)行矯形和康復(fù)訓(xùn)練。

1.1 高精度術(shù)前診斷醫(yī)療模型
高精度3D打印模型融合了材料學(xué)、電子信息及控制理論、人工智能等多交叉學(xué)科技術(shù)，可有效呈現(xiàn)常規(guī)和個體特異性病理結(jié)構(gòu)，同時具備多材質(zhì)、多色彩、透明化、彈性可切割、血流動力學(xué)等擬人化及智能化效果[2-3]，還可滿足特殊臨床工作需要，有助于提高醫(yī)務(wù)人員的手術(shù)規(guī)劃水平。脊柱腰椎腫瘤切除手術(shù)難度及風(fēng)險較大，術(shù)中稍有偏差，可能引發(fā)大出血及神經(jīng)損傷。于貝貝等[4]利用3D打印技術(shù)，精準(zhǔn)呈現(xiàn)出腫瘤與腰椎、神經(jīng)、腹主動脈和輸尿管等重要結(jié)構(gòu)，由此擬定了個性化、安全精準(zhǔn)的手術(shù)計(jì)劃并進(jìn)行模擬試驗(yàn)。最終，整個手術(shù)縮短至1 h，術(shù)中腫瘤切除僅耗時10 min，出血量不足20 mL，術(shù)后第3天患者便可下床活動，7 d后出院。3D打印使手術(shù)更精準(zhǔn)、創(chuàng)傷更小，術(shù)后恢復(fù)更快，減少了病患痛苦和整體治療費(fèi)用�！�3D打印+AR技術(shù)”使骨科手術(shù)呈現(xiàn)科技感，醫(yī)師通過AR眼鏡可透過皮膚觀察腫瘤的位置、大小、深度，避開重要血管、神經(jīng)、組織，病灶結(jié)構(gòu)一目了然，手術(shù)安全性提高[5]。病患部位3D打印模型為手術(shù)成功提供了支撐，提高了骨缺損治療的精準(zhǔn)性，其局限在于高精度模型需要高分辨率影像設(shè)備和高精度打印設(shè)備支持，且存在額外時間成本和醫(yī)療成本，不適用于急診手術(shù)。

1.2 個性化定制術(shù)中導(dǎo)板
個性化手術(shù)導(dǎo)板是依據(jù)患處特點(diǎn)專門定制的執(zhí)行精準(zhǔn)手術(shù)的輔助工具，是術(shù)前設(shè)計(jì)和術(shù)中操作的有機(jī)結(jié)合。髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中下肢力線的傳統(tǒng)判定方法主要是經(jīng)驗(yàn)和身體標(biāo)志定位，尤其對于成人先天性髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良(developmental dysplaisa of the hip, DDH)的病理特征，髖關(guān)節(jié)脫位程度和短縮畸形各異，傳統(tǒng)X線、CT、MRI等檢查在反映髖關(guān)節(jié)變異性質(zhì)和程度方面不夠全面、精準(zhǔn)和直觀，手術(shù)成功率難以保證。高發(fā)維等[6]為患者“量身定制”了應(yīng)用于內(nèi)側(cè)開放楔形脛骨高位截骨術(shù)的3D打印個性化導(dǎo)板，在12個月內(nèi)成功完成14例臨床案例，成功率達(dá)100%。顧飛等[7]對18例膝關(guān)節(jié)患者的CT和MRI數(shù)據(jù)進(jìn)行測量，并設(shè)計(jì)個性化截骨導(dǎo)板，術(shù)后下肢力線滿意，膝關(guān)節(jié)功能得到明顯改善。SUN等[8]設(shè)計(jì)了開髓點(diǎn)定位導(dǎo)板，分別于股骨內(nèi)上髁、外上髁及前髁設(shè)置定位孔；此導(dǎo)板能準(zhǔn)確定位股骨入髓位置，并且能夠確定股骨外旋角度，提高了股骨遠(yuǎn)端外翻截骨及后髁外旋截骨的準(zhǔn)確性。FLVGGE等[9]、LI等[10]分別制作了3D打印個性化種植鉆孔導(dǎo)板和個性化經(jīng)皮椎弓根螺釘內(nèi)固定(percutaneous pedicle screw fixation, PPSF)鉆孔導(dǎo)向模板，術(shù)后均實(shí)現(xiàn)準(zhǔn)確植入。個性化3D打印導(dǎo)板可提高復(fù)雜骨關(guān)節(jié)手術(shù)的效率和成功率，是醫(yī)師行精準(zhǔn)置換和植入術(shù)的利器。

1.3 個性化定制支具輔具
支具治療脊柱側(cè)凸是非手術(shù)治療中較可靠的方法，常規(guī)支具設(shè)計(jì)存在不合理、透氣性差、不美觀及笨重等問題，導(dǎo)致矯正療效差。3D打印根據(jù)患者矯形的特異性進(jìn)行個性化設(shè)計(jì)和定制化造型，打印精度高、周期短、可選材料眾多，還可根據(jù)矯正力學(xué)強(qiáng)度，設(shè)計(jì)蜂窩多孔結(jié)構(gòu)減輕質(zhì)量，兼具美觀、透氣性高、質(zhì)量輕、易穿戴和隱形性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。JAKE EVILL針對骨折患者的治療和康復(fù)訓(xùn)練，掃描患者骨折斷裂位置和肢體尺寸，采用聚酰胺(polyamide, PA)和3D打印技術(shù)設(shè)計(jì)、制備仿生骨骼網(wǎng)狀形態(tài)，且精準(zhǔn)匹配患者體形的新型骨骼固定支架，具有輕質(zhì)、透氣及可清洗的特點(diǎn)。3D打印個性化假肢在殘疾運(yùn)動員裝備中得以應(yīng)用，著名公司W(wǎng)ASP公司為皮劃艇運(yùn)動員PLEBANI和沖浪運(yùn)動員PASSETTI分別打印了臂撐和碳纖維假腿，為殘奧會和世錦賽做準(zhǔn)備。

2 個性化3D打印醫(yī)用金屬植入假體
醫(yī)用植入材料的研發(fā)主要涉及金屬(鈷鎳基合金、不銹鋼、鈦合金、鉭金屬等)、高分子聚合物[聚醚醚酮、聚乳酸(polylactic acid, PLA)、聚己內(nèi)酯等]和生物陶瓷[羥基磷灰石、β-磷酸三鈣(β-tricalcium phosphate, β-TCP)、硅酸鈣等]。其中金屬植入材料在臨床應(yīng)用廣泛，現(xiàn)階段骨關(guān)節(jié)外科常用個性化3D打印鈦合金和鉭金屬進(jìn)行骨缺損治療，以實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”、“精準(zhǔn)定制”以及微觀可調(diào)多孔結(jié)構(gòu)促進(jìn)骨細(xì)胞增殖分化，有助于恢復(fù)患者生物力學(xué)結(jié)構(gòu)。目前，鈦合金和鉭金屬植入物的3D打印技術(shù)已突破瓶頸且實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用，但在個性化即時打印、打印設(shè)備、材料選擇以及生物特性研究方面仍有待繼續(xù)優(yōu)化和探索。

首先，3D打印骨科植入物除了精準(zhǔn)匹配骨缺損外，還需即時打印且72 h內(nèi)完成假體制造，保證手術(shù)順利開展。在臨床應(yīng)用中，YANG等[11]率先完成3D打印人工定制的樞椎椎體，為12歲的小患者實(shí)施寰樞椎惡性腫瘤治療。該研究為腫瘤切除后頸椎結(jié)構(gòu)重建技術(shù)提供了新途徑。李遠(yuǎn)輝等[12]深度分析和研究了踝關(guān)節(jié)慢性骨髓炎病理，最終確定用3D打印技術(shù)輔助兩個階段的治療，第一階段：精準(zhǔn)打印和制作含抗生素的骨水泥骨骼支架作為臨時占位器，使患者能簡單行走；第二階段：打印鈦金屬腳踝植入物，術(shù)后復(fù)查顯示，鈦金屬骨骼支架在體內(nèi)穩(wěn)定，生物兼容性也較好。國內(nèi)已獲醫(yī)療植入物FDA認(rèn)證的企業(yè)如北京愛康醫(yī)療、北京春立醫(yī)療等利用3D打印技術(shù)制備了髖臼、脊椎等假體備用，但也造成一定程度的材料損耗和浪費(fèi)，未能很好體現(xiàn)“按需設(shè)計(jì)、即時打印”的理念。為提高醫(yī)工協(xié)作效率，未來還需利用大數(shù)據(jù)和人工智能深度學(xué)習(xí)減少工程師設(shè)計(jì)時間，提高效率，并改善設(shè)備打印效率，以此實(shí)現(xiàn)“個性化即時打印”。

其次，激光和電子束是常用的金屬3D打印設(shè)備，但設(shè)備特性和使用場合差異較大。激光功率低、較安全、易控制，但能量密度低，導(dǎo)致在燒結(jié)沉積耐高溫金屬時，往往燒結(jié)不致密，內(nèi)部空泡過多，金屬粉表面還會折射與反射激光，致使吸收率進(jìn)一步下降，整體強(qiáng)度不足。同時，激光器能量轉(zhuǎn)換效率低，若燒結(jié)溫度至1 400~1 800 ℃，功率需超過1 000 W，長時間工作會導(dǎo)致高熱，對透鏡、電極等精密元器件損害較大；激光器散熱系統(tǒng)龐大，持續(xù)液態(tài)制冷消耗的功率將導(dǎo)致燒結(jié)能量降低。因此，激光打印系統(tǒng)的整體制備效率偏低。電子束不同于光子，具有初始質(zhì)量，在真空環(huán)境下加載千伏高壓后形成高速電子束射流，溫度極高，其能量密度高于激光近一倍，且不會被金屬顆粒折射反射，能量吸收率在60%以上，可直接燒結(jié)成致密金屬。由于不受冷卻系統(tǒng)束縛，電子束能量可持續(xù)性好，能以高功率持續(xù)進(jìn)行快速沉積燒結(jié)。因此，高能量密度、高效打印、高品質(zhì)假體將是未來的發(fā)展趨勢。

第三，鈦合金和鉭金屬均已臨床應(yīng)用。付軍等[13]對3名骨腫瘤患者實(shí)施3D打印鈦合金假體植入手術(shù)治療，對患者不同部位的骨骼缺損進(jìn)行修復(fù)，均取得良好療效。楊柳教授團(tuán)隊(duì)成功完成了3D打印多孔鉭金屬墊塊修復(fù)巨大骨缺損膝關(guān)節(jié)翻修手術(shù)，鉭金屬具有極佳的生物相容性，多孔結(jié)構(gòu)特性與骨相近，在精準(zhǔn)修復(fù)骨缺損的同時，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化和骨組織生長，84歲的老人在術(shù)后第1天就能輔助活動，4~6 d就可出院進(jìn)行后續(xù)康復(fù)治療、訓(xùn)練。然而，兩者臨床療效和骨整合性能也存在一定差異。VUTESCU等[14]對637例多孔鈦及159例多孔鉭全髖關(guān)節(jié)置換修復(fù)患者進(jìn)行了至少2年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)多孔鉭修復(fù)效果良好，而多孔鈦有失敗案例。WEGRZYN等[15]對130例髖關(guān)節(jié)置換的患者進(jìn)行了平均12年的隨訪，研究表明多孔鉭人工關(guān)節(jié)組存活率為100%，但有2%的患者出現(xiàn)無菌性松動。JAFARI等[16]研究了207例共214個鈦基髖關(guān)節(jié)臼杯無水泥翻修手術(shù)和79例81個多孔鉭臼杯翻修手術(shù)患者的資料，最少隨訪24個月(鈦基：24~98個月；多孔鉭：24~63個月)，發(fā)現(xiàn)鈦和鉭在小骨缺損修復(fù)中的失敗率分別為6%和4%，而在大骨缺損中為24%和12%，表明多孔鉭具有良好的骨整合性和修復(fù)大段骨缺損的優(yōu)勢。因此，3D打印多孔鉭植入物具有高孔隙率、與宿主區(qū)相匹配的模量、與骨界面整合良好、無細(xì)胞毒性等特點(diǎn)，具有優(yōu)良的力學(xué)性能、生物相容性和骨傳導(dǎo)性等，可用于全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)[17]、髖臼骨缺損[18]、個性化胸肋骨胸壁缺損重建[19]、骨腫瘤切除術(shù)后骨缺損[20]、頸椎疾病[21]、肩胛骨關(guān)節(jié)盂和復(fù)雜脊柱疾病等的治療。

綜上所述，以實(shí)現(xiàn)“個性化即時打印”為導(dǎo)向，采用電子束等高能量密度、高效打印方式，研制高品質(zhì)3D打印多孔鉭或鉭涂層假體將是未來金屬骨科植入物的重要發(fā)展方向之一。

3 骨組織工程生物3D打印
器官再生被譽(yù)為21世紀(jì)“醫(yī)學(xué)之巔”，生物3D打印將充滿細(xì)胞、生長因子的生物活性材料，通過高精度逐層堆疊的方式，制造具有高仿生組織微環(huán)境、組織結(jié)構(gòu)、生物體血管化、功能仿生人造器官，從而精確修復(fù)或替代人體病變或衰老的組織和器官[22-23]，是3D打印技術(shù)在骨缺損修復(fù)和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最高層次的應(yīng)用。

3.1 骨組織支架
骨組織中的有機(jī)質(zhì)與無機(jī)質(zhì)復(fù)合成分使其具備自愈合能力，而當(dāng)大段骨缺損超出自愈臨界點(diǎn)時，若無外加干預(yù)，機(jī)體無法完全愈合，骨組織工程應(yīng)運(yùn)而生。其主要是將骨組織支架和種子細(xì)胞形成復(fù)合物以治療骨缺損。理想的骨組織工程支架通常具有多孔性、高孔隙率以及與細(xì)胞間的相互作用等，而傳統(tǒng)制備方法不能很好地滿足需求，3D打印技術(shù)將生物材料按照設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)以逐層疊加的方式進(jìn)行沉積組裝，并可調(diào)控支架形狀、大小以及內(nèi)部孔隙率，控制細(xì)胞微觀排布方式，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞間、細(xì)胞與材料間的相互作用。

生物相容性良好的骨組織支架材料為細(xì)胞的生長提供細(xì)胞外基質(zhì)以實(shí)現(xiàn)促骨再生，通常有人工支架和天然支架材料。人工支架聚乳酸(PLA)具有優(yōu)異的生物降解性、生物相容性和良好的力學(xué)性能，是較好的骨修復(fù)材料[24]；聚己內(nèi)酯(polycaprolactone, PCL)因其較低的降解速率，適用于構(gòu)建長期植入給藥裝置和復(fù)合支架；羥基磷灰石、磷酸三鈣(tricalcium phosphate, TCP)的生物相容性和骨誘導(dǎo)性良好，常用于3D打印骨小梁顯微結(jié)構(gòu)支架[25]。ZHOU等[26]3D打印出CaSO4基和磷酸鈣粉體復(fù)合支架，其壓縮強(qiáng)度與磷酸鈣比例呈正比。SENATOV等[27]打印出的PLA/PCL/HA支架有良好的生物相容性，與重組蛋白BMP-2(誘導(dǎo)新骨形成)和EPO(血管生成)復(fù)合可用作非承載區(qū)的骨缺損修復(fù)。PATI等[28]制備打印PCL/PLA-羥基乙酸共聚物(PLGA)/β-TCP復(fù)合支架，試驗(yàn)結(jié)果表明其具有促成骨作用。

天然支架材料有膠原、殼聚糖、明膠與絲素蛋白等。膠原是骨骼中主要的有機(jī)成分，能增強(qiáng)骨組織韌性、鎖住鈣質(zhì)，其良好的骨誘導(dǎo)性能促進(jìn)種子細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化[29]。WANG等[30]將礦化處理后的Ⅰ型膠原纖維膜植入鼠顱骨缺損模型中，數(shù)周后骨缺損處出現(xiàn)大量新生骨組織，表明礦化膠原纖維膜促骨生長性能良好。另外，采用復(fù)合材料改性彌補(bǔ)強(qiáng)度不足。LIU等[31]制備了不同比例的Ⅰ型膠原與氧化石墨烯復(fù)合的氣凝膠，發(fā)現(xiàn)孔隙率為1%時的Ca/P比最接近天然骨組織，且其生物活性、細(xì)胞相容性以及骨修復(fù)能力均好于其他組合；殼聚糖主要由葡萄糖胺構(gòu)成，是一種天然堿性多糖，常作為生長因子載體，其生物相容性強(qiáng)、降解無毒[32]。殼聚糖和羥基磷灰石的復(fù)合材料具有較好的骨組織修復(fù)潛力，BI等[33]在殼聚糖和聚乙烯醇的復(fù)合水凝膠表面沉積了納米級羥基磷灰石，兼具高強(qiáng)度、高孔隙率、良好生物降解和骨誘導(dǎo)性；明膠降解速度快，制作簡單、經(jīng)濟(jì)，常用作復(fù)合支架材料。DUAN等[34]制備了3D打印個性化Ca-P/PHBV納米多孔復(fù)合支架，并以明膠、肝素進(jìn)行表面修飾，肝素的生物結(jié)合位點(diǎn)形成人骨蛋白hBMP-2，顯著增加間充質(zhì)干細(xì)胞C3H10T1/2的堿性磷酸酶活性和向成骨細(xì)胞的分化；絲素蛋白主要為蠶絲，其抗拉性能好、溶解度較高，通常用作復(fù)合材料三維支架及無紡網(wǎng)。WU等[35]在絲素蛋白支架表面植入骨形態(tài)蛋白2肽官能化的氧化石墨烯，改善了親水性，提升了細(xì)胞黏附和增殖，并在鼠顱骨缺損修復(fù)實(shí)驗(yàn)中體現(xiàn)出成骨分化和再生的優(yōu)異特性。關(guān)于骨組織支架的細(xì)胞相容性和成骨誘導(dǎo)方面還有許多未解決的問題，進(jìn)一步研究細(xì)胞及促成骨因子的最佳組合，有利于實(shí)現(xiàn)完整的骨再生。

3.2 細(xì)胞和促成骨因子
由于宿主免疫反應(yīng)的原因，自體來源細(xì)胞尤其是干細(xì)胞是生物打印的研究熱點(diǎn)。干細(xì)胞具有高增殖性且能夠向多類細(xì)胞定向誘導(dǎo)分化，同時人體干細(xì)胞廣泛存在于多種組織，如骨髓、脂肪、臍帶臍血及皮膚組織等。更重要的是，通過優(yōu)化打印工藝參數(shù)可保證干細(xì)胞的高存活率，且細(xì)胞的增殖和分化能力不受打印過程影響[36]。對于復(fù)雜組織和器官的再生，不僅需要功能性原代細(xì)胞作為支持細(xì)胞，還需要干細(xì)胞通過控制不同的生物活性因子誘導(dǎo)分化為所需目標(biāo)細(xì)胞[37]。干細(xì)胞的促成骨分化因子包括：核心結(jié)合因子(Cbfα，成骨細(xì)胞特殊促進(jìn)結(jié)合復(fù)合體)、Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runtx2，基因參與骨基質(zhì)蛋白產(chǎn)物，可上調(diào)骨基質(zhì)蛋白基因)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP，促進(jìn)成骨細(xì)胞等組織和細(xì)胞的增殖、分化和凋亡)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β，早期促進(jìn)增殖、晚期促進(jìn)分化)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子和胰島素樣生長因子(bFGF和IGF，均能促進(jìn)BMSCs增殖及向成骨細(xì)胞分化)、Osterix(OSX，成骨早期必要的轉(zhuǎn)錄因子)、瘦素(LEP，促進(jìn)造血和血管生成、促進(jìn)膠原合成、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)等)、成骨生長肽(OGP，明顯的促成骨作用)、人工合成的單鏈寡聚脫氧核苷酸(ODN，調(diào)控破骨細(xì)胞的形成和活化)以及甲狀旁腺素(PTH，促成骨形成)等。目前，干細(xì)胞和促成骨因子的組合為3D打印復(fù)雜組織和器官提供了有效的途徑，但成骨分化機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，促成骨分化轉(zhuǎn)錄因子之間聯(lián)合作用機(jī)制仍需要深入探索。

3.3 骨關(guān)節(jié)修復(fù)
骨組織支架和干細(xì)胞的有機(jī)整合，可用于骨關(guān)節(jié)的修復(fù)。NGUYEN等[38]利用人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、受輻射的人軟骨細(xì)胞、納米纖維素和海藻酸鹽制備生物墨水進(jìn)行3D打印實(shí)驗(yàn)，觀察結(jié)果表明有Ⅱ型膠原的透明軟骨生成。復(fù)合材料支架整合了各自優(yōu)勢特性對骨關(guān)節(jié)進(jìn)行修復(fù)，連芩等[39]嘗試用聚乙二醇凝膠(PEG)、β-TCP陶瓷和聚乳酸(PLA)等材料的復(fù)合支架修復(fù)大面積骨軟骨缺損，試驗(yàn)證明該支架在置換初期較好地恢復(fù)了缺損關(guān)節(jié)的力學(xué)環(huán)境。張維杰等[40]制備了雙相聚乙二醇/β-TCP骨復(fù)合3D打印支架，并通過調(diào)控支架微結(jié)構(gòu)參數(shù)，探討了兔的軟骨重建和修復(fù)效果，表明軟骨下骨微結(jié)構(gòu)影響軟骨修復(fù)，完整的軟骨下骨修復(fù)需經(jīng)歷“增殖-重建-再增殖-再重建”的“雙峰”過程，且2、16周是骨增殖的2個關(guān)鍵時期。同時，3D打印支架與宿主骨區(qū)的性能匹配也是促骨生長的影響因素，ZHANG等[41]打印出凝膠和多孔硅酸鈣骨復(fù)合支架，并通過調(diào)整配比、固化、干燥、脫脂、燒結(jié)等過程使孔隙均勻，讓孔隙率和抗壓強(qiáng)度與人體松質(zhì)骨相當(dāng)。WVST等[42]將羥基磷灰石、明膠與海藻酸鈉混合之后發(fā)現(xiàn)，8%羥基磷灰石加入到水凝膠中，楊氏模量明顯增加。LAI等[43]采用低溫3D打印技術(shù)制備了PLGA/TCP/Mg(PIM)新型復(fù)合多孔支架，兔類骨植入實(shí)驗(yàn)表明，支架明顯促進(jìn)新骨和血管生長，且力學(xué)性能較好。WILLIAMS等[44]采用激光3D打印技術(shù)制備基于PCL的多孔骨組織工程支架，其抗壓強(qiáng)度和模量與松質(zhì)骨接近，骨組織長入良好。CUI等[45]研究了噴墨打印PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDA)水凝膠與人軟骨細(xì)胞生物墨水的軟骨再生能力，結(jié)果表明其結(jié)構(gòu)具有良好的生物相容性和機(jī)械性能，接近正常軟骨組織的強(qiáng)度。生物3D打印在創(chuàng)傷骨科的臨床應(yīng)用還處于起步階段，盡管dECM生物墨水已模擬打印了正常組織器官結(jié)構(gòu)成分，但在多細(xì)胞、多材料、陣列化噴頭高通量打�。淮蛴【�度、速度及靈活性；生物墨水研制、材料儲存細(xì)胞的方式、細(xì)胞數(shù)量和存活率等方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)。同時，計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和人工智能技術(shù)有望將體外生物3D打印基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)為體內(nèi)原位打印的臨床應(yīng)用，為骨關(guān)節(jié)缺損修復(fù)甚至組織器官移植帶來了美好的前景。

4 總結(jié)和展望
隨著3D打印技術(shù)的興起和數(shù)十年發(fā)展，其已融入人類社會的方方面面。醫(yī)學(xué)3D打印整合了醫(yī)學(xué)、生物及材料學(xué)、信息和控制科學(xué)等多學(xué)科技術(shù)，為實(shí)現(xiàn)個性化精準(zhǔn)醫(yī)療、提高診療效率提供了新方法。在骨關(guān)節(jié)外科的應(yīng)用中，利用患處的3D打印模型進(jìn)行術(shù)前規(guī)劃及模擬手術(shù)，可提高骨缺損治療的精準(zhǔn)性，同時亟需提高CT或MRI等影像分辨率和設(shè)備打印精度，改進(jìn)模型后處理工藝，減少制備時間和醫(yī)療成本，最終實(shí)現(xiàn)高效、低成本打印高精度、高品質(zhì)模型；基于患處解剖外形設(shè)計(jì)的個性化3D打印導(dǎo)板輔助醫(yī)師行精準(zhǔn)置換和植入術(shù)，可有效提高復(fù)雜骨關(guān)節(jié)手術(shù)的成功率，將是未來持續(xù)發(fā)展和繼承的醫(yī)術(shù)；個性化定制支具輔具實(shí)現(xiàn)了與患處外形的精準(zhǔn)匹配，解決了透氣性差、不美觀及笨重等問題，未來結(jié)合“人工智能+機(jī)器人”技術(shù)，將進(jìn)一步拓展在康復(fù)醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。

目前，個性化醫(yī)用金屬假體是3D打印技術(shù)在骨關(guān)節(jié)外科領(lǐng)域最重要的應(yīng)用，通過多年的研究探索和技術(shù)沉淀，已經(jīng)形成較為健全的醫(yī)工協(xié)作上下游市場，包括：金屬打印材料、金屬打印設(shè)備、3D掃描設(shè)備、醫(yī)學(xué)影像軟件系統(tǒng)、醫(yī)工協(xié)同教育體系等，未來金屬骨科植入物的研制將以“個性化即時打印”為導(dǎo)向，采用電子束等高能量密度及高效打印方法，結(jié)合“人工智能+云計(jì)算+大數(shù)據(jù)”等科技，朝著個性化3D打印高品質(zhì)多孔鉭或鉭涂層等金屬骨科植入物的方向發(fā)展。骨與軟骨的生物3D打印已研究多年，形成了生物支架+干細(xì)胞+促成骨因子的組合，但骨組織支架的細(xì)胞相容性、安全可靠性、細(xì)胞及促成骨因子的最佳組合等還需進(jìn)一步研究和探索。同時，在多細(xì)胞、多材料、陣列化噴頭高通量打印，打印精度、速度及靈活性，生物墨水研制、材料儲存細(xì)胞的方式、細(xì)胞數(shù)量和存活率等方面仍面臨諸多挑戰(zhàn)，而未來計(jì)算機(jī)導(dǎo)航和人工智能技術(shù)有望將體外生物3D打印轉(zhuǎn)為體內(nèi)原位打印，助力骨關(guān)節(jié)缺損修復(fù)。此外，科學(xué)制定生物3D打印領(lǐng)域的規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展路徑是3D打印技術(shù)全面醫(yī)用的基礎(chǔ)。3D打印技術(shù)顛覆了傳統(tǒng)醫(yī)療思維方式，未來將不斷創(chuàng)新突破，向超精準(zhǔn)化、通用化、智能及便捷化方向發(fā)展，融合多元素、多學(xué)科的先進(jìn)技術(shù)，制造顛覆性產(chǎn)品，為骨關(guān)節(jié)修復(fù)再生增添利器，為人類健康事業(yè)的發(fā)展開創(chuàng)新天地。

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專家簡介
裴國獻(xiàn)

南方科技大學(xué)醫(yī)院院長，講席教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。兼任南方科技大學(xué)粵港澳大灣區(qū)智能與數(shù)字外科創(chuàng)新中心主任，中國研究型醫(yī)院學(xué)會骨科創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化專業(yè)委員會主任委員，SICOT中國部數(shù)字骨科學(xué)會主任委員，《中華創(chuàng)傷骨科雜志》總編輯。



董謝平

主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，江西省人民醫(yī)院骨名譽(yù)主任�，F(xiàn)任江西省醫(yī)學(xué)會數(shù)字醫(yī)學(xué)分會主任委員，SICOT中國部數(shù)字骨科學(xué)會常委兼江西省分會主任委員，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會災(zāi)害醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會副主任委員等職。主持國家自然科學(xué)基金等國家級課題4項(xiàng)、省部級課題6項(xiàng)，發(fā)表論文60余篇，已申請60余件國際國內(nèi)專利，并獲批美國、日本發(fā)明專利各1件、中國發(fā)明專利7件、實(shí)用新型專利24件。