超100萬(wàn)元的人工心臟獲歐盟和美國(guó)批準(zhǔn)使用，3D打印心臟還遠(yuǎn)嗎？

2021年3月5日，南極熊了解到，最近一家研究人工心臟的法國(guó)公司Carmat取得了一系列的重大進(jìn)展。

● 2020年12月23日，Carmat發(fā)布消息稱(chēng)公司的全人工心臟獲得歐洲CE認(rèn)證；
● 2021年2月10日，Carmat宣布獲FDA批準(zhǔn)，在美國(guó)早期可行性研究（EFS）中使用其新版人工心臟。

Carmat的愿景是通過(guò)研發(fā)人工心臟，革命性的改進(jìn)心臟移植手術(shù)。該公司研發(fā)的人工心臟可用來(lái)挽救晚期心力衰竭患者的生命，緩解心臟供體來(lái)源的短缺。繼2020年5月在美國(guó)進(jìn)行了10名人工心臟移植患者的臨床可行性研究后，又于2020年12月開(kāi)展了52名心衰患者的多中心前瞻性臨床研究。心臟移植是晚期心衰患者的金標(biāo)準(zhǔn)療法，然而這種療法受到心臟捐獻(xiàn)者匱乏的限制，如在美國(guó)每年只有5500名患者有幸實(shí)施心臟移植手術(shù)。這就是Carmat公司想要改變的現(xiàn)狀，通過(guò)提供人工心臟移植解決方案，以治療晚期雙室性心力衰竭患者。2020年12月下旬，Carmat公司獲得了歐洲CE批準(zhǔn)，并售出第一個(gè)人工心臟。

據(jù)悉，Carmat 生產(chǎn)的人工心臟由生物材料制成，模擬了人體心臟內(nèi)的兩個(gè)心室，兩個(gè)心房，以及四個(gè)瓣膜，同時(shí)還有傳感器、鋰電池等組件，可以根據(jù)人體的活動(dòng)變化，自動(dòng)調(diào)節(jié)血液的流動(dòng)速率。
但這顆心臟的重量也比傳統(tǒng)人體心臟重 3 倍，目前只適用于體型較大的男女性。人工心臟暫定售價(jià) 15 萬(wàn)歐元（約 116 萬(wàn)元），根據(jù)市場(chǎng)需求每月生產(chǎn)量可達(dá)到 10 顆。

在 2021 年之前，全世界僅有 Syncardia 一家公司，通過(guò)了美國(guó)、加拿大和歐洲監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)，可以在這三地開(kāi)展人工心臟的商用。現(xiàn)在，Carmat也正式踏入這一市場(chǎng)。

國(guó)內(nèi)方面，2019 年 9 月，國(guó)內(nèi)首款人工心臟產(chǎn)品 “重慶造”植入式左心室輔助系統(tǒng) EVAHEART I 正式獲批上市，由體內(nèi)組件和體外組件構(gòu)成，通過(guò)搭建起心臟左心室到主動(dòng)脈的旁路，對(duì)患者的心臟泵功能起部分替代或輔助作用。

令人遺憾的是，Carmat的人工心臟并未提到3D打印技術(shù)。但是，南極熊相信，3D打印作為一種創(chuàng)新的制造手段，遲早會(huì)被采用的。

3D打印心臟的進(jìn)展

以色列科學(xué)家：3D打印血管化的人類(lèi)心臟
在此之前，南極熊也曾報(bào)道過(guò)多個(gè)3D打印心臟方面的進(jìn)展，2019年4月16日，以色列科學(xué)家有史以來(lái)第一次創(chuàng)造了一種血管化的人類(lèi)心臟——使用3D打印機(jī)將患者的人體組織結(jié)合起來(lái)。

特拉維夫大學(xué)的一個(gè)研究小組揭示了3D打印的心臟，它完全符合人類(lèi)患者的免疫、細(xì)胞、生化和解剖學(xué)特性。研究的首席作者、特拉維夫大學(xué)分子細(xì)胞生物學(xué)和生物技術(shù)學(xué)院的Tal Dvir教授稱(chēng)：“這是世界上首次有人成功通過(guò)工程學(xué)設(shè)計(jì)，打造出具有細(xì)胞、血管、心室的完整心臟。

央視財(cái)經(jīng)頻道也報(bào)道了“3D打印心臟技術(shù)獲突破：細(xì)胞和血管一應(yīng)俱全”

3D打印活體心臟過(guò)程：
●從患者的脂肪組織中分離出細(xì)胞和α-細(xì)胞材料；
●脂肪細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為胚胎干細(xì)胞；
●胚胎干細(xì)胞分化為心臟或內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞類(lèi)型；
●使用膠原蛋白和糖蛋白等材料，制作水凝膠，3D打印出可降解的生物支架或骨架上，這個(gè)支架像心臟的形狀；
●把分化好的細(xì)胞，培養(yǎng)進(jìn)入支架相應(yīng)的部位，變成一個(gè)生物心臟；
●3D打印過(guò)程大約需要3-4個(gè)小時(shí)。

在研究中，科學(xué)家們從患者身上采集了脂肪組織，并且將其中的細(xì)胞和非細(xì)胞物質(zhì)分離開(kāi)來(lái)。分離出的細(xì)胞隨后與特制的打印材料混合到一起打印出適合患者的心臟組織。Dvir博士稱(chēng)：“這種心臟是由人類(lèi)細(xì)胞和為患者特制的生物學(xué)材料打造而成的。在打印過(guò)程中，這些生物學(xué)材料充當(dāng)?shù)氖且环N生物墨水，這些由糖和蛋白質(zhì)構(gòu)成的材料能夠用于3D打印復(fù)雜的組織模型�！�

△TAU的生物3D打印工藝和使用該技術(shù)制造的其他樣品結(jié)構(gòu)

△3D打印的微型心臟模型結(jié)構(gòu)

TAU生產(chǎn)的3D打印心臟大小適合兔子。它需要在生物反應(yīng)器中經(jīng)歷成熟過(guò)程以保持細(xì)胞存活并使其生長(zhǎng)以適應(yīng)真人大小的心臟。成熟過(guò)程需要大約一個(gè)月，之后他們將它們移植到動(dòng)物如兔子和大鼠中進(jìn)行測(cè)試。他們希望這將在一兩年內(nèi)實(shí)現(xiàn)。 Dvir說(shuō)，希望在“10年內(nèi)，世界上最好的醫(yī)院將有器官打印機(jī)，這些程序?qū)⒍ㄆ谶M(jìn)行。”

蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院：3D打印硅膠心臟

2017年7月14日，蘇黎世瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院的功能材料實(shí)驗(yàn)室研究人員，已經(jīng)使用3D打印來(lái)創(chuàng)建一個(gè)幾乎像真實(shí)心臟一樣跳動(dòng)的硅膠心臟。這個(gè)人造心臟持續(xù)了約3,000次搏動(dòng)，大概30至45分鐘。

BIOLIFE4D：3D打印人體心臟組織

2018年6月28日，生物3D打印和組織工程公司BIOLIFE4D，司宣布已成功展示其3D打印的人體心臟組織，而且該公司表示已經(jīng)具備3D打印人類(lèi)心臟貼片的能力，該公司下一步將會(huì)朝著3D打印人類(lèi)心臟繼續(xù)進(jìn)發(fā)。

BIOLIFE4D的3D生物打印首先要采集患者的血液樣本。因?yàn)槿梭w內(nèi)的每個(gè)細(xì)胞都有相同數(shù)量的基因和相同的DNA，每個(gè)細(xì)胞都有可能轉(zhuǎn)化為基本上任何其他細(xì)胞。

第二步，將樣品中的血細(xì)胞轉(zhuǎn)化為非特化成體誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（iPS）。

通過(guò)分化，iPS細(xì)胞轉(zhuǎn)化為人體中幾乎任何類(lèi)型的特化細(xì)胞，本案例中是心肌細(xì)胞（心臟細(xì)胞）。 然后將這些細(xì)胞與液體環(huán)境（水凝膠）中的營(yíng)養(yǎng)素和其他必需因素結(jié)合起來(lái)，以保持細(xì)胞在整個(gè)過(guò)程中存活。

然后將這種生物墨水裝入生物3D打印機(jī)進(jìn)行打印，這是一種高度專(zhuān)業(yè)化的3D打印機(jī)，可以保護(hù)打印過(guò)程中的細(xì)胞活性。

BIOLIFE4D的生物3D打印過(guò)程提供了將患者自身血細(xì)胞重新編程為iPS細(xì)胞的能力，然后將這些iPS細(xì)胞分化成不同類(lèi)型的心臟細(xì)胞，這些心臟細(xì)胞不僅可以用于心臟貼片，而且最終有可能成為用于移植的人類(lèi)心臟。

這種能力至關(guān)重要，因?yàn)锽IOLIFE4D試圖治療心臟病和其他心臟損傷，特別是通過(guò)消除對(duì)供體器官的需求來(lái)改善移植過(guò)程。

BIOLIFE4D首席執(zhí)行官史蒂文莫里斯表示：“從一開(kāi)始我們的使命就是利用我們的技術(shù)拯救生命。 今天，我們相信我們離最終實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)更近了一步�！�

WFIRM：生物工程心臟組織

△WFIRM開(kāi)發(fā)了30多種不同的組織和器官（來(lái)源：維克森林醫(yī)學(xué)院）

WFIRM的主管Anthony Atala博士在3D生物打印領(lǐng)域是一個(gè)了不起的名字。幾年前，他的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了工程設(shè)計(jì)（未進(jìn)行3D打印）并將膀胱移植到了活著的患者中。目前，該研究所開(kāi)發(fā)了30多種不同的組織和器官。

2018年4月，WFIRM團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇論文，描述了他們?nèi)绾问褂么笫笮呐K細(xì)胞3D生物打印功能性和收縮性心臟組織。這些細(xì)胞被懸浮在生物墨水中，并被打印成類(lèi)似于人類(lèi)心臟組織的結(jié)構(gòu)。

他們能夠測(cè)試腎上腺素和卡巴膽堿等激素的作用，就像在生物體中一樣，這會(huì)導(dǎo)致打印的心臟組織中的心率發(fā)生預(yù)期的變化。

2020年初，WFIRM宣布創(chuàng)建一個(gè)  微型人體 “模型”，其中包含不同的生物工程人體組織，這些組織將專(zhuān)門(mén)用于藥物測(cè)試。微小的類(lèi)器官結(jié)構(gòu)大約是成年人大小的百萬(wàn)分之一，并且包括微型心臟組織。

Atala博士說(shuō)，微型人體實(shí)驗(yàn)室模型的最重要功能是“在開(kāi)發(fā)的早期就確定一種藥物是否對(duì)人類(lèi)有毒”，這對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物測(cè)試產(chǎn)生了巨大影響。

哈佛劉易斯實(shí)驗(yàn)室：新型生物打印技術(shù)

△去除了3D打印材料，留下了允許血液流動(dòng)的通道

哈佛大學(xué)Wyss生物啟發(fā)工程研究所的劉易斯實(shí)驗(yàn)室是生物打印領(lǐng)域的又一重要參與者，最近宣布了一項(xiàng)新技術(shù)，可以實(shí)現(xiàn)3D打印心臟。該實(shí)驗(yàn)室由詹妮弗·劉易斯（Jennifer A. Lewis）教授領(lǐng)導(dǎo)。

技術(shù)原理

這種新的生物打印技術(shù)稱(chēng)為SWIFT，是犧牲性寫(xiě)入功能組織（sacrificial writing into functional tissue）的首字母縮寫(xiě)。它將活細(xì)胞作為基質(zhì)，將血管通道打印到其中。然后，通過(guò)加熱除去3D打印材料，留下應(yīng)作為血管結(jié)構(gòu)的通道，讓血液流過(guò)。

常規(guī)3D生物打印技術(shù)可與需要在生物反應(yīng)器中成熟的細(xì)胞一起使用，以“存活”并獲得3D打印器官內(nèi)所需的特定功能。這些技術(shù)中使用的生物墨水也缺乏人體組織的實(shí)際密度。SWIFT技術(shù)繞開(kāi)了這兩個(gè)問(wèn)題，因?yàn)樗�可以與已經(jīng)以所需密度包裝的活細(xì)胞一起使用。

該研究小組成功地將3D打印的血管通道打印到了活心臟來(lái)源的細(xì)胞中，從而形成了像活心臟一樣跳動(dòng)的心臟組織。組織保持存活并同步跳動(dòng)7天，證明3D打印的血管通道可按預(yù)期發(fā)揮功能。

瑞士科技大學(xué)：人工心臟瓣膜

△這些3D打印心臟瓣膜可以替代實(shí)際患者中的滲漏或損壞的瓣膜（來(lái)源：Science Business）

盡管未進(jìn)行生物打印，但2017年，瑞士科技大學(xué)ETH Zurich的一組研究人員發(fā)表了一篇論文，描述了用有機(jī)硅3D打印的功能性跳動(dòng)心臟。

他們與人類(lèi)心臟的大小大致相同，并且具有相同的功能，它們的工作證明了我們正在迅速地實(shí)現(xiàn)無(wú)需移植就可以替代心臟的能力。

技術(shù)原理

就像真正的人類(lèi)心臟一樣，這種硅膠打印體具有左右心室以及通過(guò)壓縮空氣驅(qū)動(dòng)泵送動(dòng)作的腔室。主要限制是3D打印的心臟只能持續(xù)大約30分鐘或3,000拍，然后材料會(huì)降解和減弱。

在2019年，同一研究小組與南非公司Strait Access Technologies合作開(kāi)發(fā)了人造3D打印心臟瓣膜，可替代真實(shí)患者中的滲漏或損壞的瓣膜。這些部件以與身體兼容的材料進(jìn)行3D打印，并提供與常規(guī)更換閥相同的血流功能。

盡管已經(jīng)存在用于移植的人造心臟瓣膜，但瑞士研究人員開(kāi)發(fā)的人造心臟瓣膜的針對(duì)每個(gè)患者量身定制的。得益于MRI和CT成像，每個(gè)閥門(mén)都可以專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)以實(shí)現(xiàn)完美的配合。

美國(guó)加利福尼亞大學(xué)：3D打印功能性心臟組織

來(lái)自美國(guó)加利福尼亞大學(xué)的Sohyung Lee等人在《Advanced Materials》上發(fā)表題為“基于重組人彈性蛋白的生物墨水用于血管化軟組織的3D生物打印技術(shù)”的文章。在這項(xiàng)工作中證明了使用重組人原彈性蛋白作為具有高度生物相容性和彈性生物墨水去制造復(fù)雜的軟組織的3D打印技術(shù)的可行性。

作為該概念的證明，本文對(duì)血管化的心臟構(gòu)建體進(jìn)行生物打印，并在體外和體內(nèi)評(píng)估其功能。打印的結(jié)構(gòu)體顯示出內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能和心肌細(xì)胞的自發(fā)搏動(dòng)，這是體內(nèi)心臟組織的重要功能。此外，打印的結(jié)構(gòu)體引起的炎癥反應(yīng)很小，并且將其皮下植入大鼠中時(shí)體內(nèi)可有效地生物降解。綜上所述，這些結(jié)果證明了彈性生物墨水在打印3D功能性心臟組織中的潛力，而該3D功能性心臟組織最終可用于心臟組織的替換。

△優(yōu)化3D打印參數(shù)示意圖

△使用MeTro / GelMA生物墨水對(duì)充滿(mǎn)細(xì)胞的彈性結(jié)構(gòu)進(jìn)行3D生物打印的過(guò)程

△3D打印血管化心臟構(gòu)建體的體外功能和體內(nèi)生物相容性評(píng)估示意圖