【解析】顱骨修補(bǔ)材料運(yùn)用現(xiàn)狀及3D打印技術(shù)在其制備工藝中的應(yīng)用展望

臨床中，針對重型顱腦損傷、腦動脈瘤破裂出血、腦出血等病人，術(shù)后多需行去骨瓣減壓。術(shù)后顱骨缺損較大時（≥3 cm），可出現(xiàn)顱骨缺損綜合征，表現(xiàn)為頭痛、頭暈，體位變化時加重缺損部位的不適感。針對顱骨缺損，顱骨修補(bǔ)手術(shù)可以減小硬腦膜與皮瓣局部的張力，提高骨窗鄰近區(qū)域的腦動脈灌注，從而明顯的改善神經(jīng)功能障礙。顱骨修補(bǔ)材料成為影響顱骨修補(bǔ)手術(shù)效果諸多因素之一，在輕量化制造和組織生物相容性等方面得到了迅猛的發(fā)展。

目前，顱骨修補(bǔ)手術(shù)中應(yīng)用的材料，以形態(tài)穩(wěn)定并且生物相容性較好的鈦合金為主導(dǎo)。3D打印技術(shù)是20世紀(jì)末出現(xiàn)的新技術(shù)，是以影像數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，利用塑料顆粒、生長因子、金屬粉末及陶瓷等元素為源材料，通過材料的逐層打印、精確堆積，快速制造任意構(gòu)型的數(shù)字化成型技術(shù)。3D打印技術(shù)通過控制孔隙率、孔隙分布及孔徑尺寸，使植入材料擁有多孔結(jié)構(gòu)，更接近人體骨組織的彈性模量，減少應(yīng)力遮擋效應(yīng)。從而促進(jìn)自體骨與植入材料更好的融合，提高生物組織相容性，并通過增加骨-材料結(jié)合位點，達(dá)到提高植入材料-自體骨的力學(xué)穩(wěn)定性效果。隨著技術(shù)的發(fā)展及材料的革新，3D打印植入材料已逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。

1.傳統(tǒng)顱骨修補(bǔ)材料
1.1 自體骨
即病人自身的肋骨、髂骨或顱骨瓣，因其具有完整的骨性結(jié)構(gòu)、并有誘骨生長的潛能，能提高生物相容性，術(shù)后出現(xiàn)排異反應(yīng)、皮下積液及感染的幾率低，是一種效果確切的修補(bǔ)材料。但其存在骨質(zhì)來源受限、保存骨瓣及取骨時增加手術(shù)創(chuàng)傷、部分病例術(shù)后植入骨質(zhì)被吸收及難以塑形等缺陷，臨床實際應(yīng)用中無法大范圍推廣。

1.2 骨水泥
在20世紀(jì)60年代初問世，化學(xué)名為聚甲基丙烯酸甲酯，是性能優(yōu)異、用途廣泛的水溶性高分子化合物，術(shù)中按比例配伍后塑形，具有塑形簡單、成本低廉、機(jī)械強(qiáng)度高等優(yōu)點，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，且不易被吸收。但伴有配伍時產(chǎn)熱易損傷周圍組織，術(shù)后出現(xiàn)皮下積液、感染等問題，極少數(shù)病例因骨水泥對血液動力學(xué)產(chǎn)生影響，出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血及深靜脈血栓等事件。

1.3 有機(jī)玻璃
早期，因為其隔熱不導(dǎo)電，CT及MRI等影像學(xué)檢查中不產(chǎn)生偽影，加熱后塑形方便等優(yōu)勢，在臨床中有機(jī)玻璃修補(bǔ)材料被廣泛使用。但該類材料具有脆性大、抗沖擊性差，術(shù)后皮下積液幾率高，意外碎裂后可刺傷腦組織等風(fēng)險，目前臨床上已基本不用。

1.4 醫(yī)用硅膠
對機(jī)體刺激性少、無毒、產(chǎn)生過敏反應(yīng)比例小，生物相容性較可靠，具有穩(wěn)定的理化特性，植入體內(nèi)后可以維持原有的柔韌性和彈性，不易降解；而且耐高溫，塑形快捷，消毒方便。但在實際應(yīng)用中，有額顳部固定不穩(wěn)定、材料中含雜質(zhì)會增加誘發(fā)癲癇的風(fēng)險，所以臨床中存在局限性。

1.5 陶瓷材料
即生物醫(yī)用無機(jī)非金屬材料，包括玻璃、陶瓷及碳素等。具有較好生物相容性，且化學(xué)性能穩(wěn)定。氧化鋯等陶瓷材料的抗壓、化學(xué)穩(wěn)定性和耐磨性能都比有機(jī)材料及金屬材料好，不過這類材料的主要問題是脆性、韌性較差，導(dǎo)致其實際應(yīng)用受限。

2.顱骨修補(bǔ)材料的運(yùn)用現(xiàn)狀
鈦合金材料經(jīng)歷了3個階段的發(fā)展過程，首先是純鈦和鈦合金Ti-6Al-4V 階段，中間經(jīng)歷了以Ti-5A1-2.5Fe和Ti-6AI-7Nb為主的新型α+β型合金，近年來出現(xiàn)的鈦合金材料則具有更好的生物相容性和合理的彈性模量。由于β型鈦合金的耐磨性能好、強(qiáng)度高，并且彈性模量優(yōu)于α和α+β型鈦合金，所以，β型鈦合金成為近期生物醫(yī)用材料中研究的主要對象。鈦網(wǎng)作為顱骨修補(bǔ)材料的早期，多采用手工塑形，手術(shù)中依據(jù)病人骨窗的實際情況直接塑形，并根據(jù)骨窗形狀對鈦網(wǎng)進(jìn)行裁剪，由于塑形增加了手術(shù)和麻醉時間，從而提高了術(shù)后感染幾率。

另外，裁剪將鈦網(wǎng)的完整性降低，導(dǎo)致其穩(wěn)定性破壞。手工塑形的材料與骨窗敷貼性差，外形美觀度有限，部分病人還因為鈦網(wǎng)翹邊變形，損傷頭皮而降低手術(shù)成功率�，F(xiàn)階段臨床工作中，多以數(shù)字化3D塑形技術(shù)代替，可以輕松解決上述問題。其制備是以頭部螺旋CT薄層掃描數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通過計算機(jī)獲得與病人顱骨缺損外形符合的3D模型，通過計算機(jī)上的模擬測試，獲得貼合程度滿意的修補(bǔ)材料，再由數(shù)控銑床無模壓制生產(chǎn)所需的顱骨修補(bǔ)材料。

與傳統(tǒng)手工塑形相比，數(shù)字化3D塑形技術(shù)耗時短、貼合度好，符合生理解剖形態(tài)，并且因為植入材料與骨窗邊緣貼合度好，從而減少了鈦釘?shù)氖褂脭?shù)量、術(shù)野暴露時間及并發(fā)癥發(fā)生率。因為，鈦合金顱骨修補(bǔ)材料的特點是具有合適的強(qiáng)度與剛度，材料厚度薄、質(zhì)量輕，抗壓性較強(qiáng)，塑形簡單，鈦釘固定穩(wěn)定性好，具有合適的生物相容性、穩(wěn)定性、低致敏性、無毒性和無致癌性，植入人體后可永久保留；因此，目前鈦合金顱骨補(bǔ)片是臨床上普遍使用的顱骨修補(bǔ)材料。

但在部分大面積顱骨缺損的病例中，由于鈦網(wǎng)的機(jī)械強(qiáng)度受限，抵抗外力的沖擊力度有限，尤其在進(jìn)行含眼眶邊緣的顱骨缺損修復(fù)時，鈦網(wǎng)材料難以保持預(yù)定設(shè)計的外形，往往會局部摩擦覆蓋的軟組織，使其變薄后引起鈦網(wǎng)的外露。而且鈦植入物也存在著一些無法克服的缺點：比如鈦的模量比骨骼高2~3個數(shù)量級，應(yīng)力屏蔽可引發(fā)骨溶解與松動；再者鈦植入物在CT、MRI等醫(yī)學(xué)影像上存在偽影、重影等問題，這些將對病人后期的腦部診斷產(chǎn)生重大影響。聚醚醚酮（Poly-ether-ether-ketone，PEEK）是一種芳香族的以酮鏈相連接的多聚體材料。于1977年由英國ICI公司開發(fā)成功，在20世紀(jì)80年代初期由英國Victrex公司實現(xiàn)工業(yè)生產(chǎn)化的一種高性能特種工程塑料。PEEK主要是以4，4'-二氟二苯甲酮、對苯二酚、無水碳酸鈉為原料，二苯砜為溶劑，在無水條件下于300~340 ℃進(jìn)行親核縮聚合制得。

PEEK最早應(yīng)用于骨科的手術(shù)中，其生物力學(xué)性能與骨皮質(zhì)相似，且具有良好的生物組織相容性，能耐高溫及抗離子輻射等特性。目前使用的PEEK材料通過手術(shù)前計算機(jī)輔助設(shè)計和生產(chǎn)，手術(shù)中與周圍殘留骨質(zhì)貼合理想，擁有和缺損的骨邊緣相同的厚度。因術(shù)前成形良好無需塑形，手術(shù)麻醉時間大為減少，術(shù)后感染率明顯降低。對眶周、顴骨顴弓和部分上頜骨等不規(guī)整顱骨缺損病例，通過計算機(jī)精確設(shè)計、切削制備的PEEK植入材料能快速獲得極佳的外形修復(fù)效果。PEEK通過微型鈦板和鈦釘與周圍骨窗進(jìn)行牢固的固定。與其它預(yù)成形的植入材料，與鈦網(wǎng)和多孔聚乙烯等材料相比，PEEK材料對X線為半穿透性，并且無磁性，不產(chǎn)生影像學(xué)偽影，便于術(shù)后CT和MRI檢查。而且，植入體內(nèi)的PEEK材料具有絕熱特性，避免產(chǎn)生同鈦網(wǎng)材料一樣的導(dǎo)熱情況，預(yù)防損傷腦組織。

PEEK材料憑借其優(yōu)異的綜合性能在生物醫(yī)用領(lǐng)域占有重要地位，良好的耐蠕變性和耐熱等級高的特點使其應(yīng)用于制造人體骨修復(fù)植入材料；PEEK材料的耐磨損性能和耐化學(xué)藥品腐蝕性使其成為高壽命人工骨質(zhì)的替代品；其潛在的抑菌性在臨床治療中發(fā)揮了重要作用。但是，因為目前國內(nèi)制備的時間較長并且手術(shù)費(fèi)用昂貴，使該類植入材料難以在臨床廣泛使用。其他還有多種材料被應(yīng)用于顱骨修補(bǔ)材料的制備，例如鈷鋯合金、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、羥基磷灰石、殼聚糖及藻酸鹽等，其中納米級羥基磷灰石是自然存在的骨骼的礦物成分磷酸鈣化合物。納米級羥基磷灰石可以結(jié)合鈦網(wǎng)成為更高強(qiáng)度的修補(bǔ)材料，具有活躍的成骨活性，而且其結(jié)構(gòu)與自體骨的成分十分相似，所以其生物相容性極高，可以被輕易地塑造輪廓完美的修復(fù)假體。但是，羥基磷灰石因為易碎性、低抗拉強(qiáng)度和高感染率被限制使用。該類材料在人體骨性材料替代使用領(lǐng)域還在進(jìn)行更深層次的探索和研究。

3. 3D打印技術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀及其在顱骨修補(bǔ)材料制備中的展望
3D打印技術(shù)是增材制造的一種，目前較為成熟的分支有分層實體制造技術(shù)、電子束燒結(jié)、激光熔覆技術(shù)、激光成形技術(shù)、直接金屬激光燒結(jié)、立體平版印刷技術(shù)、選擇性激光燒結(jié)、紫外線成形技術(shù)等。3D打印技術(shù)在上世紀(jì)末出現(xiàn)后，早期應(yīng)用于手術(shù)導(dǎo)板設(shè)計制作、個體化手術(shù)方案設(shè)計，還有部分疑難手術(shù)的模擬演練，伴隨著此項技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，通過控制孔隙分布、孔隙率和孔徑大小，使植入材料具有多孔結(jié)構(gòu)，與人體自身組織結(jié)構(gòu)相似，解決了植入材料高度丟失和下沉等缺陷。多孔結(jié)構(gòu)的設(shè)計，使其具有合適的機(jī)械特性和足夠的孔隙結(jié)構(gòu)，互相溝通的孔隙結(jié)構(gòu)允許組織鑲嵌生長，減少了植入材料松動的幾率。電子束燒結(jié)制造的多孔結(jié)構(gòu)鈦合金椎間融合器材料，與常規(guī)PEEK材料制造的椎間融合器相比，前者具有更少的微移動特性與出色的骨結(jié)合特性。因為以上所列的優(yōu)點，目前3D打印的植入材料被廣泛使用于人工關(guān)節(jié)置換、脊椎椎體置換等手術(shù)中。

3D打印技術(shù)是一項革命性的創(chuàng)新技術(shù)，與傳統(tǒng)的顱骨修補(bǔ)材料、鈦合金網(wǎng)板以及PEEK材料等植入物的制備工藝相比較，3D打印技術(shù)突破了設(shè)計和傳統(tǒng)制備工藝的瓶頸，通過數(shù)字可視化設(shè)計，大幅度縮短設(shè)計、制備周期，減少材料消耗率，且源材料不受限制。由于定制個體化，使3D打印制備的顱骨修補(bǔ)材料將能滿足更多特殊要求、難度復(fù)雜的手術(shù)，并且具有以下優(yōu)勢：①術(shù)前可視數(shù)字化設(shè)計并制備完成修補(bǔ)材料，術(shù)中勿需塑形，縮短手術(shù)暴露時間；
②制備的修補(bǔ)材料個性化程度高，且快速成型，加工時間短；
③數(shù)字化成型修補(bǔ)材料與骨窗貼合更理想，對位良好，改善外觀；
④3D打印技術(shù)將促成修補(bǔ)材料的輕量化設(shè)計逐漸科學(xué)合理，材料本身的多孔結(jié)構(gòu)將促進(jìn)術(shù)后成骨細(xì)胞的滲入融合，提高生物相容性，從而減少手術(shù)后排異反應(yīng)。

綜合而言，3D打印技術(shù)在神經(jīng)外科個體化手術(shù)治療領(lǐng)域有較大潛力，在顱骨修補(bǔ)材料的制備工藝方面相對于傳統(tǒng)制造工藝有著明顯的進(jìn)步和提升。目前，3D打印技術(shù)領(lǐng)域存在一定的技術(shù)瓶頸，除了源材料的種類有限而且費(fèi)用昂貴，另外現(xiàn)階段3D打印技術(shù)領(lǐng)域缺乏相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量評價及認(rèn)證體系，相應(yīng)的臨床準(zhǔn)入制度不夠全面，這些問題一定程度上阻礙了該技術(shù)的快速發(fā)展。但隨著智能材料和生物活性材料研究的進(jìn)一步深入，將來通過3D打印技術(shù)可以制造任意復(fù)雜形狀的植入材料，并且這些材料可以隨時間和外界環(huán)境發(fā)生相應(yīng)的變化，將更好地與人體組織融合、生長。

近年來，針對以細(xì)胞和組織為源材料，進(jìn)行攜帶細(xì)胞的3D打印技術(shù)正被深入研究。此項技術(shù)與顱骨修補(bǔ)材料制備工藝中的融合與運(yùn)用，將會促進(jìn)具有生物活性的輕量化設(shè)計顱骨修補(bǔ)材料的產(chǎn)生，屆時，顱骨修補(bǔ)材料使用中現(xiàn)存的各種困境將迎刃而解。3D打印技術(shù)在生物醫(yī)用材料的制備領(lǐng)域仍處于初始階段，要實現(xiàn)3D打印技術(shù)在顱骨修補(bǔ)材料制備中的應(yīng)用還面臨很多挑戰(zhàn)，但是前景廣闊。

來源：中國臨床神經(jīng)外科雜志
作者：武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院神經(jīng)外科（陳俊、周赤忠、劉融）